第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件

第四十一章補(bǔ)體系統(tǒng)免疫教研室趙俊杰第四十一章補(bǔ)體系統(tǒng)免疫教研室趙俊杰目的要求掌握：補(bǔ)體的概念、生物學(xué)功能熟悉：補(bǔ)體的組成及理化性質(zhì)；

三條補(bǔ)體激活途徑的激活過程了解：補(bǔ)體系統(tǒng)的命名目的要求掌握：補(bǔ)體的概念、生物學(xué)功能一、概述二、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)三、補(bǔ)體生物學(xué)作用四、補(bǔ)體與臨床疾病一、概述第一節(jié)概述JulesBodet(1870-1961)DiscovererofComplement19世紀(jì)末，在發(fā)現(xiàn)抗體后不久，Bordet通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。第一節(jié)概述JulesBodet(1870-196

+新鮮免疫血清→細(xì)菌溶解霍亂弧菌+新鮮免疫血清在56℃加熱30分鐘→細(xì)菌凝集→再加新鮮免疫血清細(xì)菌

又溶解.由此試驗(yàn)得出新鮮免疫血清有兩種成分：1）對(duì)熱穩(wěn)定、能使細(xì)菌凝集的成分，即Ab。2）對(duì)熱不穩(wěn)定、可“補(bǔ)充”Ab溶解細(xì)菌的成分，將其命名為補(bǔ)體。

補(bǔ)體（complement，C）

存在于人和脊椎動(dòng)物血清、組織液中及細(xì)胞膜上的一組球蛋白，經(jīng)活化后具有酶活性，是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的補(bǔ)充條件，故稱為補(bǔ)體。補(bǔ)體（complement，C）一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成補(bǔ)體固有成分：存在于體液中，參與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分，如C1,C2,C3…C9、B因子、D因子及MBL等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：包括備解素、I因子、C1抑制物等補(bǔ)體受體：包括CR1~CR5、C3aR等共包含30余種一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成補(bǔ)體固有成分：存在于體液中，參與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反二、命名原則C：靜止?fàn)顟B(tài)（如C1~C9）C：激活狀態(tài)（如C4b2a）iC：滅活狀態(tài)（如iC3b）a：代表某成分裂解后產(chǎn)生的小片段（如C3a）b：代表某成分裂解后產(chǎn)生的大片段（如C3b）R:

補(bǔ)體的受體(CR1orC5aR)二、命名原則C：靜止?fàn)顟B(tài)（如C1~C9）三、補(bǔ)體的生物合成及理化性質(zhì)

1.主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；

2.均為球蛋白；

3.血清中各成分含量不等，C3含量最多；4.正常生理情況下，以非活性形式存在；5.對(duì)熱敏感：56℃，30min可滅活；三、補(bǔ)體的生物合成及理化性質(zhì)第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)

一、補(bǔ)體的激活途徑

補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中，在活化物質(zhì)作用下，補(bǔ)體發(fā)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(Cascade)，表現(xiàn)出生物學(xué)活性，此為補(bǔ)體的激活。第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)三條激活途徑經(jīng)典途徑（classicalpathway）旁路途徑（alternativepathway）MBL/凝集素途徑（lectinpathway）

共同末端效應(yīng)（膜攻擊階段）三條激活途徑經(jīng)典途徑（classicalpathway）（一）經(jīng)典激活途徑：

激活劑：Ag-Ab復(fù)合物(IgG1-3、IgM)

參與成分：C1~C9

激活過程（三個(gè)階段）：識(shí)別階段活化階段膜攻擊階段

（一）經(jīng)典激活途徑：VHCH1CH2CH3VLCLCOO–NH3+ComplementBindingSite補(bǔ)體結(jié)合部位（Fc）AntigenBindingSite抗原結(jié)合區(qū)（Fab）VHCH1CH2CH3VLCLCOO–NH3+ComplemC1分子的結(jié)構(gòu)和功能

C1q為18條肽鏈組成的膠原蛋白樣分子，3條肽鏈一組形成6個(gè)亞單位。

C1r，C1s均為單鏈血清蛋白酶。

在鈣鎂離子參與下，一分子C1q與2分子C1r和2分子C1s形成復(fù)合物。C1是經(jīng)典途徑活化的始動(dòng)分子。C1分子的結(jié)構(gòu)和功能C1q為18條肽鏈組成的膠C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的部位，它的啟動(dòng)可使C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r并誘導(dǎo)C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在Mg++存在下可啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的部位第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件激活條件：

1.只有Ab與Ag結(jié)合暴露Fc補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)后才可活化

2.C1q僅與IgM的CH3區(qū)或IgG的CH2區(qū)結(jié)合才能活化

3.C1必須與兩個(gè)以上的IgFc結(jié)合才可活化

激活補(bǔ)體能力最強(qiáng)的Ig是：IgM激活條件：激活補(bǔ)體能力最強(qiáng)的Ig是：IgM1)識(shí)別階段：C1(C1q)與IC中Ig分子的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，至C1（酯酶）形成

C1qrs

IC--→C1q-→C1r-→C1s2)活化階段：C1s作用于后續(xù)成分,至形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶C4-→C4a+C4bC2-→C2a+C2b↑C1s↓

↓-→C4b2a(C3轉(zhuǎn)化酶)→↑↓↑C3--→C3b+C3aC4b2a3b(C5轉(zhuǎn)化酶)1)識(shí)別階段：C1(C1q)與IC中Ig分子的補(bǔ)體結(jié)C1C1qSRSR細(xì)菌C1qSRSR細(xì)菌C4C4aC4bC2C4bC2aC4bC2bC2C4b細(xì)菌C1qRRSSC4aC2bC3轉(zhuǎn)化酶C4C4aC4bC2C4bC2aC4bC2bC2C4b細(xì)菌CC3b細(xì)菌C3C3aC3aC5轉(zhuǎn)化酶C2aC4bC3b細(xì)菌C3C3aC3aC5轉(zhuǎn)化酶C2aC4b第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件3）膜攻擊階段*C5轉(zhuǎn)化酶→裂解C5→系列的連接反應(yīng)

→形成C5b~C9膜攻擊復(fù)合物

(membraneattackcomplex,MAC）

→損傷靶細(xì)胞膜→細(xì)胞崩解

C5C5a+C5bC4b2a3bC6、C7、C8、C9C5b6789(MAC)3）膜攻擊階段C5C5a+C5bC4b2a3bC6、末端通路——C5活化C3b

C2aC4bC5bC5a

末端通路——C5活化C2aC4bC5bC5aC5b

C6C7末端通路——MAC形成C5bC6C7末端通路——MAC形成C5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9末端通路——MAC插入胞膜MAC的結(jié)構(gòu)C5bC6C7C8CCCCCCCCC末端通路——第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件（二）旁路激活途徑/替代途徑：

該途徑越過了C1、C4、C2，直接激活C3。

激活劑：細(xì)菌的多糖成分等顆粒表面，

為補(bǔ)體激活提供接觸面（保護(hù)面）

參與成分：B、D、P因子、C3等

（二）旁路激活途徑/替代途徑：C3自發(fā)性活化C3H2OBDC3C3ab起始C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebC3自發(fā)性活化H2OBDC3ab起始C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生ThC3bC3b沉積在細(xì)菌表面C3C3abC5bC5aBDbPC5轉(zhuǎn)化酶形成如果不被降解……C3b沉積在細(xì)菌表面C3abC5bC5aBDbPC5轉(zhuǎn)化酶第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件旁路途徑激活特點(diǎn)體內(nèi)C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準(zhǔn)激活狀態(tài)替代途徑能識(shí)別自己與非己替代途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要放大機(jī)制旁路途徑激活特點(diǎn)體內(nèi)C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準(zhǔn)激（三）MBL激活途徑：激活物：MBL（甘露聚糖結(jié)合的凝集素）MBL產(chǎn)生：感染巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞活化產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6等因子，誘發(fā)急性期反應(yīng)，肝細(xì)胞激活合成分泌期急性蛋白（包括MBL、C反應(yīng)蛋白等）MBL特點(diǎn)：Ca離子依賴蛋白，可與甘露糖殘基結(jié)合，結(jié)構(gòu)與C1q類似，具有活化C1q同樣的生物學(xué)功能。

（三）MBL激活途徑：

病原微生物感染

M和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF

急性期反應(yīng)

肝臟產(chǎn)生MBL等急性期蛋白

MBL與細(xì)菌甘露糖殘基和絲氨酸蛋白酶結(jié)合

MASP（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶)

水解C4和C2

形成C3轉(zhuǎn)化酶。激活過程：病原微生物感染激活過程：第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件

（四）共同的末端通路（膜攻擊階段）

---膜攻擊復(fù)合物（MAC)形成

C5轉(zhuǎn)化酶

C5

C5a

C5bC6,C7C5b67C8C5b678C9C5b6789nC5b+C6+C7+C8+C9=MACC5b+C6+C7+C8+C9=MAC第四章補(bǔ)體系統(tǒng)課件三種途徑的比較

經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑參與的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,補(bǔ)體成分D因子,P因子C3轉(zhuǎn)化酶C4b2aC3bBb生物學(xué)作用Ab,參與特異性體液免疫的應(yīng)答階段，在感染后期發(fā)揮作用參與非特異性免疫感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用激活物質(zhì)Ag-Ab復(fù)合物病原微生物表細(xì)菌、真菌、面的糖結(jié)構(gòu)

病毒感染細(xì)胞C5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC3bBb3b起始分子C1qC2、C4C3三種途徑的比較經(jīng)典途徑二、補(bǔ)體活化的調(diào)控(一)補(bǔ)體的自身調(diào)控補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的某些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。(二)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用經(jīng)典途徑和凝集素途徑（I、CR1、MCP、DAF、C1INH、C4bp）旁路途徑（I、H、CR1、MCP、DAF、P）末端通路（HRF、CD59、S蛋白、SP40/40）二、補(bǔ)體活化的調(diào)控(一)補(bǔ)體的自身調(diào)控第三節(jié)、補(bǔ)體的生物學(xué)功能

溶細(xì)胞作用調(diào)理作用（opsonization）C3b參與清除免疫復(fù)合物（IC）引起炎癥反應(yīng)參與適應(yīng)性免疫第三節(jié)、補(bǔ)體的生物學(xué)功能(一)補(bǔ)體介導(dǎo)溶細(xì)胞作用

補(bǔ)體激活→形成MAC→*溶解病毒、溶菌→抗微生物

*溶解自身細(xì)胞→組織損傷與疾病(一)補(bǔ)體介導(dǎo)溶細(xì)胞作用（二）調(diào)理作用

C3b、C4b可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用靶細(xì)胞氨基端-C3b-羧基端吞噬細(xì)胞（C3b受體）（三）免疫粘附作用抗原抗體復(fù)合物C3b/C4b紅細(xì)胞、血小板等，形成較大的聚合物，易被吞噬細(xì)胞吞噬（二）調(diào)理作用

調(diào)理作用實(shí)際意義：抗感染。調(diào)理作用實(shí)際意義：抗感染。清除免疫復(fù)合物清除免疫復(fù)合物

(四)引起炎癥反應(yīng)

（1）過敏毒素作用：C3a、C4a、C5a與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合→脫顆粒并釋放組胺→血管通透性增加、平滑肌收縮。

（2）趨化作用：C3a、C5a→促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化。(四)引起炎癥反應(yīng)C5a的炎癥介質(zhì)作用

1.激活中性粒細(xì)胞2.促使中性粒細(xì)胞粘附3.促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移和趨化作用4.激活單核細(xì)胞5.激活肥大細(xì)胞,使之脫顆粒(過敏毒素作用)6.血管平滑肌收縮,血管滲透性增高C5a的炎癥介質(zhì)作用1.激活中性粒細(xì)胞2.促使中性粒（五）參與適應(yīng)性免疫參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)：C3b參與捕捉、固定抗原，是抗原易被APC處理與提呈。參與免疫細(xì)胞的增殖、分化：補(bǔ)體多種成分與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化。參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)：如細(xì)胞毒性、調(diào)理作用及清除IC。參與免疫記憶（五）參與適應(yīng)性免疫參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)：C3b參與捕捉、固定第四節(jié)補(bǔ)體與臨床疾病(一)補(bǔ)體的遺傳缺陷

1.補(bǔ)體組分缺損或異常

C1、C2、C4缺陷→易發(fā)SLE2.補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子的遺傳缺陷

C1抑制物缺陷→遺傳性血管神經(jīng)性水腫

I因子缺陷→嚴(yán)重的反復(fù)細(xì)菌性感染第四節(jié)補(bǔ)體與臨床疾病(一)補(bǔ)體的遺傳缺陷C1IHN缺陷引起血管神經(jīng)性水腫由于C1INH缺陷，C1被無限制地激活，造成C4