醫(yī)學分子生物學-緒論 課件

醫(yī)學分子生物學MedicalMolecularBiology

主編：馮作化人民衛(wèi)生出版社任課教師：藍秀萬醫(yī)學分子生物學1

第一章緒論生物學：研究生命現(xiàn)象、生命的本質、生命活動及其規(guī)律的科學。研究生物學的三個層次：1、整體水平2、細胞水平3、分子水平

第一章緒論2分子生物學:從分子水平研究生命現(xiàn)象、生命本質、生命活動及其規(guī)律所形成的理論和技術體系。分子生物學:從分子水平研究生命現(xiàn)象、生命本質、生命活動及其規(guī)3分子生物學分子結構生物學分子發(fā)育生物學分子神經生物學分子育種學分子腫瘤學分子細胞生物學分子免疫學分子病毒學分子生理學分子考古學分子遺傳學分子數(shù)量遺傳學分子生態(tài)學分子進化學…………….分子生物學的延伸分子生物學已經滲透到生物學的幾乎所有領域分子生物學已經成為生命科學領域的帶頭學科分子生物學分子結構生物學分子細胞生物學分子遺傳學分子生物學的4醫(yī)學分子生物學：從分子水平研究人體和疾病相關生物在正常和疾病狀態(tài)下生命活動及規(guī)律，從分子水平開展人類疾病的預防、診斷和治療研究的科學。醫(yī)學分子生物學--緒論課件5第一節(jié)分子生物學是從分子水平探討生命活動的本質一、分子生物學的歷史回顧（孕育時期）：遺傳方面：1859年，達爾文----Ontheoriginofspecies生物性狀的可遺傳性生物性狀在自然選擇壓力下可變性生物性狀在不同物種之間的相關性

第一節(jié)分子生物學是從分子水平探討生命活動的本質一、分子生6開始觸及生命本質最核心問題：生命的特征和生物性狀為什么能代代相傳？代代相傳的性狀為什么可以改變？是什么在控制生物的性狀？開始觸及生命本質最核心問題：7Mendel----豌豆性狀遺傳雜交實驗Mendel----豌豆性狀遺傳雜交實驗8

"forhisdiscoveriesconcerningtheroleplayedbytheChromosomeinheredity,demonstratedthatgenesareonthechromosome"ThomasHuntMorganinPhysiologyorMedicine1933NobelPrize1910年，Huntmorgan證明基因存在于染色體上NobelmedalHalfapoundof23-karalgold.2.5inchesacross

9細胞學方面：1879年，Walterflemming研究細胞分裂時觀察到染色體1902年，Waltersutton提出：遺傳因子是染色體的一部分細胞學方面：10化學方面：1869年,F.Miescher就發(fā)現(xiàn)了核素（nuclein）20世紀20-30年代,已確認自然界有DNA和RNA兩類核酸，并闡明了核苷酸的組成?；瘜W方面：111944年，O.T.Avery等證明了肺炎球菌轉化因子是DNA。1944年，O.T.Avery等證明了肺炎球菌轉化因子是D12人們仍不相信DNA是遺傳物質,這是由于：（1）因認為蛋白分子量大，結構復雜，二十種氨基酸的排列組合將是個天文數(shù)字，可作為一種遺傳信息。而DNA分子量小，只含4種不同的堿基，人們一度認為不同種的有機體的核酸只有微小的差異。（2）認為轉化實驗中DNA并未能提得很純，還附有其它物質。（3）即使轉化因子確實是DNA，但也可能DNA只是對莢膜形成起著直接的化學效應，而不是充當遺傳信息的載體。人們仍不相信DNA是遺傳物質,這是由于：（1）因認為蛋白分子131952年，A.D.Hershey和M.Chase用35S和32P分別標記T2噬菌體的蛋白質和核酸，感染大腸桿菌的實驗進一步證明了核酸是遺傳物質。1952年，A.D.Hershey和M.Chase用3514在對DNA結構的研究上1949-1952年，Wilkins等的X-線衍射分析闡明了核苷酸并非平面的空間構像，提出了DNA是螺旋結構1948-1953年，Chargaff等用新的層析和電泳技術分析組成DNA的堿基和核苷酸量，積累了大量的數(shù)據(jù)，提出了DNA堿基組成A=T、G=C的Chargaff規(guī)則，為堿基配對的DNA結構認識打下了基礎在對DNA結構的研究上1949-1952年，Wilkins15醫(yī)學分子生物學--緒論課件16醫(yī)學分子生物學--緒論課件17克里克(1916～)英國生物物理學家

沃森(1928～)美國生物學家1953年沃森、克里克在英國生物學家富蘭克林(女)等人研究成果的基礎上，首先提出了DNA的雙螺旋結構模型，于1962年獲獎?，F(xiàn)代分子生物學誕生的里程碑。克里克(1916～)沃森(1928～)1953年沃森、克里18M.H.F.Wilkins&RosalindFrankin

X~rayphotographofDNAwithhighquality(核糖與磷酸連接成的扭曲繩子，每一節(jié)上都有配對的堿基)1951.King’sLab.LondonUniversityUKM.H.F.Wilkins&Ro19DNA雙螺旋結構示意圖DNA雙螺旋結構示意圖20二、分子生物學早期理論形成期1953，DNA雙螺旋模型建立－－－－1970年，JamesWatson第二版《Molecularbiologyofthegene》標志分子生物學開始有了較完整的理論體系。這期間的主要內容：

mRNA的發(fā)現(xiàn)、DNA聚合酶、RNA聚合酶DNA半保復制留機制、操縱子學說、遺傳密碼的發(fā)現(xiàn)和破譯、生物遺傳的中心法則二、分子生物學早期理論形成期21分子生物學發(fā)展史上的重要進展1943Avery證實DNA是遺傳物質1951Sanger測定胰島素氨基酸序列1953WatsonCrick創(chuàng)建DNA雙螺旋模型1958MeselsonStahl證明了DNA半保留復制Kornberg分離出DNA聚合酶ICrick提出了遺傳信息傳遞的中心法則1960發(fā)現(xiàn)可形成DNA-RNA雜交分子1961JacobMonod提出操縱子學說Nirenberg破譯第一個遺傳密碼1965發(fā)現(xiàn)終止密碼UAGUGA中國人工合成牛胰島素19675實驗室同時發(fā)現(xiàn)DNA連接酶分子生物學發(fā)展史上的重要進展1943Avery221969Crick-Nirenberg確定全部遺傳密碼1970Smith限制性核酸內切酶Temin逆轉錄酶1973Cohen體外構建質?！盎蚬こ獭卑被嵝蛄凶詣訙y序儀1977Berget發(fā)現(xiàn)了斷裂基因Sanger創(chuàng)立了DNA測序方法1978真核基因在原核生物中表達1983Sanger測定噬菌體4850bp序列1984Shampay發(fā)現(xiàn)端粒酶1985KaryMullis發(fā)明了PCR技術1989ABIDNA自動測序儀1990美國政府30億美元HGP1996Walmat首例克隆羊“多莉”問世2001HGP完成1969Crick-Nirenberg確定全部遺傳密碼23子鏈繼承母鏈遺傳信息的幾種可能方式

全保留式半保留式混合式1958MeselsonStahl證明了DNA半保留復制子鏈繼承母鏈遺傳信息的幾種可能方式全保留式24密度梯度實驗

——實驗結果支持半保留復制的設想。含重氮-DNA的細菌培養(yǎng)于普通培養(yǎng)液

第一代繼續(xù)培養(yǎng)于普通培養(yǎng)液第二代梯度離心結果密度梯度實驗——實驗結果支持半保留復制的設想。含重氮-D25DNA半保留復制模型DNA半保留復制模型26DNA-polⅠ（109kD）1958Kornberg分離出DNA聚合酶IDNA-polⅠ（109kD）1958Kornbe27DNA-polⅢ(250kD)DNA-polⅢ28`1DNARNA蛋白質轉錄翻譯逆轉錄1970年H.Temin復制遺傳信息傳遞的中心法則：1958年F.Crick`1DNARNA蛋白質轉錄翻譯逆轉錄1970年H.Tem291961-1969Nirenberg破譯遺傳密碼遺傳密碼表1961-1969Nirenberg破譯遺傳密碼遺30FrancoisJacob(44y)JacquesMonod(55y)(French)Lac.OperonTheory（1961）1965FrancoisJacob(44y)Lac.Oper31醫(yī)學分子生物學--緒論課件32tRNA結構tRNA結構33三、現(xiàn)代分子生物學研究主要涉及三個領域1、從核酸和蛋白質的結構與功能、基因組的結構與功能到基因的復制、表達、調控及其生物學效應2、從生物大分子之間的相互作用到這些相互作用構成的細胞間通訊和細胞內信號轉導3、從基因的結構、功能、表達調控的分析到基因的制備、改造、調控、應用所需的各種技術體系三、現(xiàn)代分子生物學研究主要涉及三個領域34四、20世紀70年代以來分子生物學飛速發(fā)展1、逆轉錄酶2、限制性內切酶、連接酶基因重組3、斷裂基因4、DNA測序5、核酶6、PCR發(fā)明7、增強子等調控序列8、轉基因動物9、基因治療10、人類基因組計劃四、20世紀70年代以來分子生物學飛速發(fā)展1、逆轉錄酶352003年4月14日，國際人類基因組測序組隆重宣布：美、英、日、法、德和中國科學家歷經13年的共同努力，人類基因組序列圖亦稱“完成圖”，提前繪制成功。為此，參與研究國6國政府首腦發(fā)表聯(lián)合聲明表示祝賀。從現(xiàn)在起，生物學被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分，人類正生活在后基因組時代。2003年4月14日，國際人類基因組測序組隆重宣布：美、英、36美國的《Ｓｃｉｅｎｃｅ》（2005，309：78-102）雜志今年7月列出了今后有待解決的125個（25大，100較?。┲卮罂茖W問題，其中65個（15大，50較小）是生物學問題。人類的未解之謎，主要就在生命科學領域了。”《生物化學與生物物理進展》2005,32(8):691-697美國的《Ｓｃｉｅｎｃｅ》（2005，309：78-102）雜371為什么人類只有如此少的基因?2意識的生物學依據(jù)是什么?3遺傳變異和個人健康的聯(lián)系有多大?4人壽命能延長多少?5地球上的生命是何時何地產生的?6器官再生是由什么控制的?7怎樣使皮膚細胞變成神經細胞?8合作行為是如何進化的?9是什么決定了物種的多樣性?10是什么遺傳變化使我們成為獨特的人類?11記憶是如何儲存和提取的?12一個體細胞如何發(fā)育成為整個植株?13如何從海量的生物學數(shù)據(jù)中得出全面的結論?14我們能否選擇地關閉免疫反應?15制造有效的HIV疫苗是否可能?1為什么人類只有如此少的基因?38第二節(jié)醫(yī)學分子生物學主要是在分子水平進行疾病相關研究第二節(jié)醫(yī)學分子生物學主要是在分子水平進行疾病相關研究39一、醫(yī)學分子生物學的發(fā)展1940年，Pauling發(fā)現(xiàn)鐮刀狀紅細胞貧血的病因－－－－血紅蛋白結構改變1959－－Down綜合癥－－21染色體1972－－重組DNA1976－－發(fā)現(xiàn)癌基因1978－－DNA多態(tài)與疾病相關1981－－構建轉基因小鼠1982－－人工胰島素問世1986－－慢性肉芽腫?。–GD）定位克隆1987－－繪制出第一張遺傳圖譜1990－－第一例基因治療1995－－流感病毒基因組測序一、醫(yī)學分子生物學的發(fā)展40例：鐮刀形紅細胞貧血N-val·his·leu·thr·pro·glu·glu·····C(146)HbSβ肽鏈HbAβ肽鏈N-val·his·leu·th