肝臟移植診療指南

第七章肝臟移植診療指南肝臟移植（livertransplantation）是采用外科手術(shù)的方法移植入一個(gè)同種異體有良好功能的肝臟，是治療終末期肝病的唯一有效方法。常用的術(shù)式有：同種異體原位經(jīng)典肝移植術(shù)和背馱式肝臟移植術(shù)?！具m應(yīng)證】肝臟移植常見(jiàn)的適應(yīng)證包括三大類(lèi)：生化適應(yīng)證血清總膽紅素大于51?3〃mol/L（3mg/d1），凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)大于5秒，或者血清白蛋白小于25g/L。臨床適應(yīng)證進(jìn)行性肝性腦病、頑固性腹水、靜脈曲張復(fù)發(fā)性出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎反復(fù)發(fā)作者。生活質(zhì)量適應(yīng)證難治性瘙癢、細(xì)菌性膽管炎反復(fù)發(fā)作、骨質(zhì)疏松引起的骨折及嚴(yán)重的疲乏。（詳見(jiàn)表一）【手術(shù)時(shí)機(jī)】慢性肝病患者手術(shù)時(shí)機(jī)（出現(xiàn)以下情況之一時(shí)，應(yīng)考慮行肝移植手術(shù)）：影像學(xué)檢查顯示肝臟體積明顯減小（V正常的30%）。對(duì)白蛋白依賴(lài)，無(wú)外源性補(bǔ)充持續(xù)性低蛋白血癥（血漿ALBV30g/L）。有出血傾向，凝血酶原時(shí)間（PT）超過(guò)正常對(duì)照5秒以上。反復(fù)食管-胃底曲張靜脈破裂出血。難于控制的腹水。反復(fù)發(fā)生的肝性腦病。反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性腹膜炎。肝腎綜合征。難以消退的肝細(xì)胞性黃疸（TBIL＞100^mol/L）o急性肝功能衰竭患者手術(shù)時(shí)機(jī)：英國(guó)KingCollege的標(biāo)準(zhǔn)：（以下5個(gè)方面具有3個(gè)者）（英美大多數(shù)移植中心采用）1） 年齡＜10歲或＞40歲。2） 發(fā)生肝性腦病前黃疸持續(xù)時(shí)間＞7do3） PT＞50So4） 血清膽紅素＞300pmol/Lo5） 病因?yàn)榉羌追且倚透窝住７▏?guó)Bernuau研究小組基于血中凝血因子V的水平制定的標(biāo)準(zhǔn)為：（除英國(guó)以外的歐洲廣泛應(yīng)用）1） 年齡V30歲，凝血因子VV正常對(duì)照20%；同時(shí)伴有肝性腦病。2） 年齡±30歲，凝血因子VV正常對(duì)照的30%；同時(shí)伴有肝性腦病。表一肝移植常見(jiàn)適應(yīng)證（按常見(jiàn)疾病類(lèi)型歸納）膽汁淤積性疾病先天性代謝性疾病原發(fā)性膽汁性肝硬化肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

（Wilson?。┠懙篱]鎖C蛋白缺之癥繼發(fā)性膽汁性肝硬化a1-抗胰蛋白酶缺乏癥原發(fā)性硬化性膽管炎家族性淀粉樣變性病肝細(xì)胞性肝病I型和W型肝糖原貯存疾病慢性乙型肝炎原發(fā)性I型高草酸尿癥慢性丙型肝炎酪氨酸血癥酒精性肝病血色沉著病原因不明的慢性肝炎布一加綜合征慢性自身免疫性肝炎肝靜脈血栓形成藥物型肝病靜脈閉塞性疾病肝惡性腫瘤其他原發(fā)性肝細(xì)胞癌成人多囊肝膽管細(xì)胞癌嚴(yán)重的遍及全肝的肝內(nèi)膽管結(jié)石纖維板層肝細(xì)胞癌Caroli病肝轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤巨大肝血管瘤肝胚胎細(xì)胞瘤嚴(yán)重難復(fù)的肝外傷上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤先天性肝纖維性疾病【評(píng)分】MELD評(píng)分和PELD評(píng)分是預(yù)測(cè)終末期肝病患者病死率風(fēng)險(xiǎn)的可靠方法，被廣泛用于判斷肝移植病人疾病嚴(yán)重狀態(tài)，并以此優(yōu)先獲得供肝以挽救生命。（見(jiàn)附件1：MELD評(píng)分和PELD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）【禁忌證】嚴(yán)重基礎(chǔ)病變（如心肺疾?。┎荒軌蚰褪苁中g(shù)。人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）血清學(xué)陽(yáng)性。嚴(yán)重感染難于控制（包括細(xì)菌、真菌、病毒感染）。技術(shù)上無(wú)法行肝移植（如:靜脈主干廣泛栓塞者）。酒精或藥物成癮難以戒除。精神病現(xiàn)癥患者不能配合治療者?！拘g(shù)前準(zhǔn)備】供者標(biāo)準(zhǔn)無(wú)HIV、HBV、HCV、梅毒感染史，肝功能實(shí)驗(yàn)正常，ABO血型相同或相容，無(wú)惡性腫瘤（除不轉(zhuǎn)移的皮膚癌或腦瘤外），無(wú)全身膿毒血癥。受者準(zhǔn)備1）常規(guī)檢查：包括血液學(xué)檢查、血型檢查、完整的生化系列、病毒學(xué)檢查（HIV、HBV、HCV、CMV等）、胸片、心電圖檢查、彩色多普勒檢查，CT或MRI、肺功能檢查，心臟彩色多普勒檢查。2） 手術(shù)前準(zhǔn)備：手術(shù)及麻醉協(xié)議簽字、重大手術(shù)協(xié)議書(shū)簽署；除常規(guī)腹部手術(shù)準(zhǔn)備外，移植病人術(shù)前應(yīng)進(jìn)行心理準(zhǔn)備，同時(shí)重點(diǎn)糾正凝血異常；預(yù)防和控制感染；擬靜脈轉(zhuǎn)流者擴(kuò)大備皮范圍至?xí)幉?、腋窩；備足量的血漿及血細(xì)胞成分。3） 術(shù)前抗乙型肝炎病毒治療：乙型肝炎病毒陽(yáng)性者，術(shù)前兩周拉米呋定100mg，口服，1次/日。4） 對(duì)估計(jì)等待供肝時(shí)間超過(guò)1個(gè)月的肝癌患者，可預(yù)先采用以下治療：經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）；經(jīng)皮瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射（PEIT）：適合于腫瘤＜3cm，腫瘤數(shù)目苴個(gè)的患者；射頻消融術(shù)（RFA）：適合于腫瘤＜5cm的患者。【技術(shù)要點(diǎn)】肝移植術(shù)式包括經(jīng)典原位肝移植、背馱式原位肝移植、減體積肝移植、劈離式肝移植、輔助肝移植、多米諾肝移植和活體肝移植等。經(jīng)典原位肝移植術(shù)式是其他術(shù)式的技術(shù)基礎(chǔ)。供肝切取、保存及修整技術(shù)供肝切取多采用腹主動(dòng)脈、門(mén)靜脈雙重快速灌注，多臟器整塊切取技術(shù)（包括肝臟、脾臟、胰腺、雙側(cè)腎臟）。灌注、保存、修整均在4°CUW液或HTK液內(nèi)。在供肝切取及修整過(guò)程中小心避免肝動(dòng)脈損傷，應(yīng)常規(guī)檢查發(fā)自腸系膜上動(dòng)脈（superiormesentericartery，SMA）的替代肝右動(dòng)脈和發(fā)自胃左動(dòng)脈的異常肝左動(dòng)脈。有兩種方法重建來(lái)自SMA的替代的肝右動(dòng)脈：一種是將SMA遠(yuǎn)端和供者的腹腔動(dòng)脈干吻合；另一種方法是替代的肝右動(dòng)脈和脾動(dòng)脈吻合，如果不能利用脾動(dòng)脈可利用胃十二指腸動(dòng)脈吻合。供肝植入手術(shù)技術(shù)游離肝周韌帶、解剖第一肝門(mén)、切斷肝動(dòng)脈和膽管并解剖第二肝門(mén)，背馱式肝移植須解剖第三肝門(mén)保留肝后下腔靜脈，原位經(jīng)典方法無(wú)須解剖第三肝門(mén)。隨著外科技術(shù)的提高，原位經(jīng)典方法已不需要加靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)。經(jīng)典肝移植供肝植入順序?yàn)椋何呛细紊舷虑混o脈——肝下下腔靜脈——門(mén)靜脈——開(kāi)放肝臟血流——?jiǎng)用}和膽道重建。背馱式肝移植的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)供肝的肝上下腔靜脈吻合完成后，即可一直維持下腔靜脈的回心血流。為充分利用和開(kāi)拓供肝渠道還創(chuàng)建了新術(shù)式：將成人的肝臟減體積后植入兒童體內(nèi)為減體積肝移植；將一個(gè)尸體供肝劈割成兩半，同時(shí)分別移植給兩個(gè)不同的受體稱(chēng)劈離式肝移植；活體肝移植是從存活的親屬（或非親屬）獲得部分肝移植物，將其植入體內(nèi)；使用患有家族性淀粉樣多神經(jīng)病變（FAP）供者的肝臟進(jìn)行的多米諾肝移植是近來(lái)的一種新的嘗試。【術(shù)后處理】ICU監(jiān)測(cè)管理包括心電圖、直接動(dòng)脈壓、中心靜脈壓，密切觀(guān)察各項(xiàng)生命體征并維持其平穩(wěn)，盡早拔除氣管插管并持續(xù)吸氧48h，同時(shí)定時(shí)做霧化吸入治療以濕化氣道。飲食在胃腸功能未恢復(fù)前應(yīng)禁飲食，但可經(jīng)胃管少量藥物管飼、如免疫抑制劑等，一旦胃腸功能恢復(fù)應(yīng)盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。體位術(shù)后早期一般以平臥位或半臥位為主，堅(jiān)持翻身拍背以利咳痰，減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生，鼓勵(lì)病人盡早坐起鍛煉、下地活動(dòng)。各種引流管的處理保持各引流管通暢，盡量減少帶管時(shí)間，防止感染。維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡結(jié)合臨床表現(xiàn)和多項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)決定補(bǔ)液量的多少。營(yíng)養(yǎng)支持一般至少補(bǔ)充熱量30Kcal/（kg-d）o抗感染治療包括抗細(xì)菌治療、抗真菌治療、抗病毒感染。免疫抑制治療常用免疫抑制方案：1） 應(yīng)用CsA的聯(lián)合用藥方案（即CsA+驍悉+激素）：CsA：一般按經(jīng)驗(yàn)劑量6?8mg/kg?d開(kāi)始，根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)用量。目前多提倡結(jié)合C2（即服藥后兩小時(shí)的血藥濃度）的檢測(cè)，調(diào)節(jié)用量，使C2維持于:術(shù)后3月內(nèi)：800-1200ng/ml；術(shù)后3-6月：600-800ng/ml；術(shù)后6月-1年：400-600ng/ml。2） 應(yīng)用FK506的聯(lián)合用藥方案（即FK506+驍悉+激素）：FK506：0.06?0.08mg/kg?d口服，根據(jù)血藥濃度谷值調(diào)節(jié)用量。術(shù)后1月內(nèi)：10-15ng/ml；術(shù)后1-3月：8-12ng/ml；術(shù)后3-6月：5-10ng/ml；術(shù)后6月-1年：5-8ng/ml；70%的病人一年內(nèi)可考慮單獨(dú)應(yīng)用FK506。一般術(shù)后1年可以1mg,2次/天維持。兩種方案中驍悉用法均為：術(shù)后早期每天0.75g口服，2次/天，6月后可減至每天0.5g口服，2次/天，一年后可考慮停藥。激素用法：術(shù)中門(mén)靜脈開(kāi)通前即刻以甲強(qiáng)龍500mg靜脈推注，術(shù)后第一天：甲強(qiáng)龍25mg靜脈推注，Q6h；術(shù)后第二天：甲強(qiáng)龍20mg靜脈推注，Q6h；術(shù)后第三天：甲強(qiáng)龍15mg靜脈推注，Q6h；術(shù)后第四天：甲強(qiáng)龍10mg靜脈推注，Q6h；術(shù)后第五天甲強(qiáng)龍10mg靜脈推注，Q12h；術(shù)后第六天：強(qiáng)的松20mg口服，Qd；術(shù)后2?4周：強(qiáng)的松20mg口服，Qd；術(shù)后1?2月：強(qiáng)的松15mg口服，Qd；術(shù)后2?3月：強(qiáng)的松10mg口服，Qd；術(shù)后3?6月：強(qiáng)的松5mg口服，Qd。凝血功能調(diào)控治療術(shù)后早期即應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板、凝血功能全套檢查等，并據(jù)此來(lái)調(diào)整藥物的應(yīng)用。正常情況下，手術(shù)后早期不提倡應(yīng)用止血藥物，以免增加血栓并發(fā)癥的機(jī)會(huì)。如有廣泛滲血，可輸注適量新鮮冰凍血漿，以及血管外凝血藥物。術(shù)后再依據(jù)監(jiān)測(cè)情況可使用腸溶阿司匹林（巴米爾300mg/d）或華法令（監(jiān)測(cè)PT在18?22s）等抗凝藥物。保肝利膽治療常用藥有還原性谷胱甘肽（古拉定）1.8g/d靜脈滴注；腺苷蛋氨酸（思美泰）2.0g/d分兩次靜脈滴注；促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素120mg/d靜脈滴注。防止乙型肝炎的復(fù)發(fā)應(yīng)用拉米呋啶（賀普?。?乙肝免疫球蛋白（HBsIg）方案：拉米呋定：100mg,□服或胃管內(nèi)注入，1次/日（乙肝患者術(shù)前2周即開(kāi)始口服；術(shù)前乙肝病毒變異者加用阿德福韋10mg,1次/日，1年后視病情調(diào)整用藥，原則上不能停藥）。乙肝免疫球蛋白（HBsIg）：術(shù)中新肝植入前應(yīng)用乙肝免疫球蛋白4000U，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用1000單位，1次/日。根據(jù)血中抗體滴度調(diào)整HBIG用量（術(shù)后2周內(nèi)，保持HBIG滴度〉500IU/L；術(shù)后1月內(nèi)〉300IU/L；術(shù)后6月內(nèi)〉200IU/L,1年后維持在100IU/L以上）肝癌肝移植術(shù)后處理見(jiàn)附件（附3：肝癌患者術(shù)后處理）【并發(fā)癥及處理】（詳見(jiàn)表二）肝移植后遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要有：慢性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑的藥物毒性反應(yīng)、復(fù)發(fā)性疾病、膽道狹窄等。1.早期移植肝功能不全（poorearlygraftfunction,PEGF）臨床表現(xiàn)各異，主要表現(xiàn)為：不同程度的昏迷、腎功能衰竭伴乳酸血癥、持續(xù)凝血功能異常、膽汁分泌量少、AST和ALT明顯升高。其原因可能為供體本身的肝臟疾病，也可能是肝移植手術(shù)過(guò)程中的技術(shù)失誤、缺血性損害以及免疫損害所致。嚴(yán)重的情況表現(xiàn)為原發(fā)性移植物無(wú)功能(primarygraftfailure,PGF)，術(shù)中即可出現(xiàn)，一般表現(xiàn)為酸中毒和凝血功能異常，術(shù)后2d病人不能清醒并出現(xiàn)腎功能衰竭時(shí)，一般需要作急診再次肝移植。腹腔內(nèi)出血嚴(yán)密止血、充分引流。肝動(dòng)脈血栓形成(hepaticarterythrombosis,HAT)術(shù)后4周內(nèi)常見(jiàn)，臨床上多表現(xiàn)為肝功能不良或突然發(fā)生的暴發(fā)性肝壞死。多普勒超聲檢查為首選診斷方法，肝動(dòng)脈血管造影可確診。肝動(dòng)脈血栓一旦形成應(yīng)在介入下行溶栓處理或手術(shù)下血栓取除，并行血管重新吻合或再次肝移植。對(duì)于血栓形成并發(fā)細(xì)菌感染須應(yīng)用抗感染治療及相應(yīng)的對(duì)癥處理。門(mén)靜脈血栓形成常見(jiàn)于術(shù)前已有門(mén)靜脈血栓的病人，或者由術(shù)中門(mén)靜脈吻合扭曲等引起。臨床表現(xiàn)多為漸進(jìn)性門(mén)靜脈高壓以及門(mén)脈高壓所致的并發(fā)癥，亦可為暴發(fā)性肝功能衰竭。治療方法取決于臨床表現(xiàn)、門(mén)靜脈殘余血流量、肝功能損害程度。發(fā)生明顯肝功能衰竭，則須行再次肝移植。早期發(fā)現(xiàn)，可以行取栓治療，術(shù)后常規(guī)抗凝治療。表二肝移植術(shù)后近期并發(fā)癥移植物功能異常內(nèi)科并發(fā)癥原發(fā)性移植物無(wú)功能感染(細(xì)菌、病毒、真菌等)原發(fā)性移植物功能不呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(肺炎、肺水腫、

良ARDS)急性細(xì)胞排斥反應(yīng)腎功能衰竭復(fù)發(fā)性病毒性肝炎心血管疾?。ǜ哐獕?、心肌缺血等）藥物及靜脈營(yíng)養(yǎng)制劑的肝臟毒性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（腦出血、中腦干脫髓鞘病、抽搐）手術(shù)并發(fā)癥糖尿病出血凝血性疾?。ㄑ“鍦p少癥、DIC）血管并發(fā)癥肝動(dòng)脈血栓形成門(mén)靜脈血栓形成下腔靜脈或肝靜脈血栓形成或梗阻膽道并發(fā)癥膽漏膽道狹窄膽漏膽漏一般發(fā)生于術(shù)后6周以?xún)?nèi)，臨床表現(xiàn)為典型的腹膜炎、腹腔內(nèi)局限性積液、不明原因的發(fā)熱。膽漏可發(fā)生于吻合口、遠(yuǎn)離吻合口的膽管其他部位、“T”型管出口處及Roux-en-Y腸袢的殘端。非吻合口漏一般為肝動(dòng)脈栓塞后肝內(nèi)外膽管缺血壞死所致，吻合口漏一般是由于技術(shù)原因所致?！癟”型管造影或經(jīng)皮肝穿刺造影可以幫助診斷。在治療上，一般須行再手術(shù)重新吻合。ERCP置入支架可以治療小的包裹性膽漏；T管拔除引起的膽漏可經(jīng)內(nèi)鏡放置支架引流及抗感染治療。膽管狹窄吻合口狹窄多與吻合操作技術(shù)有關(guān)；膽道缺血、排異反應(yīng)是引起膽道鑄型綜合征和非吻合口膽管狹窄的重要原因。在膽管狹窄的病人中，伴有膽管炎者需抗感染治療。T型管造影、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影可協(xié)助診斷。內(nèi)鏡下治療效果與手術(shù)效果差異不顯著，手術(shù)或非手術(shù)方法均無(wú)效者需考慮再次移植。排異反應(yīng)排異反應(yīng)包括急性排異反應(yīng)和慢性排異反應(yīng)。1）急性排異反應(yīng)：急性排異反應(yīng)多在術(shù)后1月之內(nèi)發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、食欲下降和肝區(qū)脹痛，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清ALT、ALP、膽紅素均明顯升高，膽汁分泌量減少，顏色變淡或呈水樣。急性排異反應(yīng)時(shí)，主要病理表現(xiàn)為門(mén)管區(qū)單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴門(mén)管區(qū)和終末肝小靜脈的內(nèi)皮炎。急性排異反應(yīng)的一線(xiàn)治療用藥是大劑量的甲基強(qiáng)的松龍。一般是每天0.5?1g（兒童20mg/kg）靜脈給藥，可以連續(xù)3天，如果甲基強(qiáng)的松龍治療無(wú)效，或減量