藥物凍干工藝的設(shè)計(jì)與優(yōu)化

藥物凍干工藝的設(shè)計(jì)與優(yōu)化近年來(lái)隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物處理技術(shù)逐漸完善，藥物經(jīng)過(guò)處理之后可提升藥物保存時(shí)間，確保藥物不變質(zhì)，能夠在規(guī)定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮其作用。藥物凍干工藝是藥物處理的關(guān)鍵技術(shù)，藥物進(jìn)行凍干之后通常會(huì)呈現(xiàn)多孔形狀，便于長(zhǎng)時(shí)間保存，同時(shí)能夠進(jìn)行水分重新吸收，利于恢復(fù)藥物活性，因此，在口服以及速溶藥物中凍干技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用，并且在固體蛋白質(zhì)以及藥物包埋體脂質(zhì)體制備中凍干技術(shù)的應(yīng)用范圍較廣。20世紀(jì)80年代，人們不斷擴(kuò)大藥物需求量，因此藥物凍干技術(shù)獲得快速發(fā)展，并且在藥物凍干損傷、保護(hù)機(jī)制方面獲得一定成就。由于藥物凍干工藝本身涉及多項(xiàng)學(xué)科內(nèi)容，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中還存在很多問(wèn)題，在本研究中，主要以注射用美拉唑鈉這種凍干劑作為研究對(duì)象，闡述其藥物凍干工藝流程方法。1藥物凍干工藝從其概念上來(lái)看，藥物凍干工藝是指能夠穩(wěn)定進(jìn)行物質(zhì)干燥的過(guò)程，在這一過(guò)程中藥物溶液會(huì)結(jié)晶，形成相關(guān)結(jié)構(gòu)之后，通過(guò)深化解析將溶液數(shù)量減小至無(wú)法維持生物生長(zhǎng)或化學(xué)反應(yīng)的程度。針對(duì)藥物采用凍干工藝其能夠保留原有的理化性質(zhì)、生理活性，降低藥物有效成分損失，并且凍干藥物制劑通常具有多孔和疏松結(jié)構(gòu)，能夠使藥物快速恢復(fù)其活性以及水分。凍干制劑含有較低水量，利于長(zhǎng)期保存，因此藥物凍干工藝是藥物干燥的有效方法，在采用藥物凍干過(guò)程中需要滿(mǎn)足下列條件：第一，藥物固化時(shí)其溫度應(yīng)當(dāng)介于設(shè)備允許范圍內(nèi)；第二，藥物崩解溫度也需要處于設(shè)備允許范圍內(nèi)；第三，水結(jié)晶度應(yīng)當(dāng)高于0.5。2藥物凍干工藝原理及特點(diǎn)分析藥物凍干工藝主要是指處于較低溫度條件下進(jìn)行藥物溶液凍結(jié)，之后在真空下進(jìn)行升華和干燥處理，去除藥物溶液的冰晶之后需要進(jìn)行后續(xù)化學(xué)解析干燥過(guò)程，以去除多余的結(jié)合水。在這一過(guò)程中需要按照下列步驟完成：第一，提前準(zhǔn)備好相關(guān)藥物；第二，預(yù)凍；第三，進(jìn)行藥物升華干燥；第四，第二次解析干燥；第五，進(jìn)行藥物密封保存。按照上述步驟完成相應(yīng)的藥物凍干，能夠使藥物在室溫條件下長(zhǎng)期避光保存。在藥物使用時(shí)可加入適當(dāng)溶劑使其溶解，即能夠使藥物恢復(fù)原有狀態(tài)，相比其他更多方式來(lái)說(shuō)，藥物凍干工藝具有顯著優(yōu)勢(shì)，具體體現(xiàn)于以下幾點(diǎn):第一，在凍干藥物之前需要進(jìn)行藥液分裝，能夠確保藥劑劑量準(zhǔn)確；第二，在處于較低溫度條件下能夠有效保存藥物熱敏物質(zhì)；第三，在處于低壓條件下通過(guò)凍干技術(shù)能夠使藥物避免出現(xiàn)氧化和變質(zhì)問(wèn)題，同時(shí)還能夠有效抑制藥物中的細(xì)菌生長(zhǎng)，起到有效抑菌效果；第四，藥物凍干過(guò)程中凍結(jié)會(huì)形成一定疏松結(jié)構(gòu)，干燥之后可使藥物恢復(fù)原有顏色、形狀；第五，凍干藥物具有良好復(fù)水性，能夠快速進(jìn)行吸水并恢復(fù)原有形態(tài)；第六，凍干藥物可徹底脫水，其藥物中含水量相對(duì)較低，能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期運(yùn)輸保存。雖然藥物凍干工藝具有上述優(yōu)點(diǎn)，然而該技術(shù)需要較長(zhǎng)的干燥時(shí)間且干燥效率低，凍干設(shè)備投資成本高，在整個(gè)凍干過(guò)程中存在一定能耗等問(wèn)題，需要對(duì)藥物凍干技術(shù)進(jìn)行工藝優(yōu)化改進(jìn)，以更好地促進(jìn)藥物凍干技術(shù)的發(fā)展。3藥物凍干技術(shù)在制藥工藝的應(yīng)用及優(yōu)化藥物制備環(huán)節(jié)。通常在制藥之前藥物準(zhǔn)備工序是重要環(huán)節(jié)，在制藥過(guò)程中影響藥品凍干因素較多，具體包括：藥液原有的生物活性、制作中的共溶點(diǎn)、準(zhǔn)備藥液固液比例，因此在制藥之前需要檢查各個(gè)事項(xiàng)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析，更好地提升在制藥加工過(guò)程中藥品的藥效，能夠盡可能降低干擾率。藥液預(yù)凍環(huán)節(jié)。在制藥過(guò)程中藥液預(yù)凍也是整個(gè)藥物凍干技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可通過(guò)預(yù)凍將藥液自由水以及霧化結(jié)合水實(shí)現(xiàn)固化，確保藥品結(jié)構(gòu)不會(huì)被破壞，并且能夠在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)確保藥物的穩(wěn)定性、活性。如果預(yù)凍失敗會(huì)使藥品冰凍不牢固，進(jìn)而在預(yù)凍過(guò)程中藥品所形成的冰晶大小、形狀均會(huì)受到影響，對(duì)于后續(xù)升華干燥以及解吸干燥來(lái)說(shuō)影響也是比較大的，最終會(huì)影響整個(gè)藥品質(zhì)量?，F(xiàn)有的藥液預(yù)凍技術(shù)包括兩種方式：第一，全域過(guò)冷結(jié)晶；第二為定向結(jié)晶。全域過(guò)冷結(jié)晶是指將藥液全部裝入某個(gè)容器實(shí)現(xiàn)凍結(jié)，定向結(jié)晶是將藥液部分裝入容器進(jìn)行凍結(jié)，兩種方法凍結(jié)條件相同，但冷凍速率不同。全域凍結(jié)中包含快速和慢速凍結(jié)兩種方法，快速凍結(jié)的藥品會(huì)存在較小冰晶，且不會(huì)出現(xiàn)濃縮現(xiàn)象，但是會(huì)存在不完全凍結(jié)的問(wèn)題，而對(duì)于慢速凍結(jié)藥品其會(huì)產(chǎn)生較大冰晶，雖不會(huì)出現(xiàn)不完全凍結(jié)現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)濃縮。相比全域過(guò)冷結(jié)晶來(lái)說(shuō)，采用定向結(jié)晶進(jìn)行藥品凍干其凍干速度較快，然而在具體操作過(guò)程中要求工作人員具有較高技術(shù)水平。預(yù)凍環(huán)節(jié)過(guò)程中影響藥液預(yù)凍的因素較多，包括未有效控制溫度，退火操作不正確以及在藥液冰結(jié)過(guò)程中存在水溶質(zhì)效應(yīng)或機(jī)械效應(yīng)等。因此，基于預(yù)凍條件基礎(chǔ)上對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，還需要強(qiáng)化藥業(yè)玻璃化凍結(jié)設(shè)置，能夠在凍結(jié)中正確使用藥劑產(chǎn)品保護(hù)劑，及時(shí)合理調(diào)整溫度進(jìn)而確保最終藥品質(zhì)量。升華干燥。在藥物凍干技術(shù)中干燥包括兩個(gè)過(guò)程：第一，升華干燥；第二，解析干燥。在解析干燥之前需要經(jīng)過(guò)升華干燥，主要是去除藥品在預(yù)凍環(huán)節(jié)中形成的自由水，而解析干燥主要是全部去除升華干燥剩余的結(jié)合水。升華干燥之前需要將經(jīng)過(guò)預(yù)凍之后的藥料置于凍干箱中，啟動(dòng)冷凍干燥器中泵裝置，主要是為補(bǔ)水器以及干燥箱提供對(duì)應(yīng)真空度，此外加熱使藥料冰晶升華達(dá)到相應(yīng)的熱度。在藥料升華時(shí)，如果真空度過(guò)高或者過(guò)低均會(huì)影響熱度，傳導(dǎo)效率以及輸送情況，沒(méi)有合理控制溫度將會(huì)影響藥料升華效率速度，因此在藥料升華過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)使其真空度保持10~30帕，加熱板溫度應(yīng)當(dāng)控制在零下10°C到10°C之間，補(bǔ)水器溫度應(yīng)當(dāng)?shù)陀诹阆?°C。在關(guān)注其真空度以及溫度的過(guò)程中，還需要注意共溶點(diǎn)，凍干機(jī)的性能，加熱板溫度等，同時(shí)注意藥料放置厚度，應(yīng)當(dāng)使其均勻鋪放在加熱板上、在升華過(guò)程中為防止藥品升華干燥不成功，其需要實(shí)時(shí)觀(guān)察和調(diào)控升華干燥時(shí)影響藥品升華的各項(xiàng)因素。解析干燥。在升華干燥之后需要經(jīng)過(guò)藥物解析，干燥主要是去除經(jīng)升華之后藥品殘留水分，完成升華干燥之后藥品仍然會(huì)存在10%結(jié)構(gòu)水，或者在藥品中殘留部分物化結(jié)合水，需要通過(guò)解析的過(guò)程實(shí)現(xiàn)藥物干燥以徹底去除殘存的結(jié)構(gòu)水。在解析之前需要提高加熱板溫度，藥品溫度控制應(yīng)當(dāng)在良好調(diào)控加熱板調(diào)試，控制箱真空度等多種環(huán)節(jié)進(jìn)行把握，同時(shí)應(yīng)當(dāng)將控制箱的溫度保持在10?30帕，在解析完成前兩小時(shí)需要調(diào)試凍干箱真空度，使其持續(xù)維持在2?3帕，該真空度應(yīng)當(dāng)持續(xù)維持，最終完成解析。解析干燥效果成敗影響因素較多，包括解析時(shí)間共溶點(diǎn)，霧化結(jié)合水比例，機(jī)器性能，凍干箱真空度等。(5)密封保存。完成冷凍干燥之后需要進(jìn)行藥品密封保存，其也是整個(gè)藥物凍干工藝的重要環(huán)節(jié)，經(jīng)過(guò)凍干之后藥品保留原有生物活性，因此如何選擇合適的密封保存方式是十分重要的。作為制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)引起高度重視，在密封裝置設(shè)計(jì)過(guò)程中需要考慮實(shí)用性，藥品穩(wěn)定性，確保在規(guī)定時(shí)間內(nèi)保證藥品質(zhì)量，并且結(jié)合具體凍干藥品性狀、裝置，在最后操作時(shí)需要按照有關(guān)規(guī)范流程進(jìn)行。4注射用美拉唑鈉凍干粉美拉唑是瑞典合成的苯苯米唑衍生物，也是新型抗消炎性潰瘍藥物，能夠有選擇性抑制胃壁細(xì)胞H-kATP酶，更好的抑制胃酸分泌。目前該藥物主要用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍等多種疾病的治療。注射劑是臨床常用劑型，具有快速藥效，能夠有效降低胃腸道黏膜刺激性，避免口服進(jìn)行的首過(guò)效應(yīng)等，而注射劑凍干粉針劑易于儲(chǔ)存，運(yùn)輸，能夠確保無(wú)菌無(wú)熱源。在本研究中主要針對(duì)注射用美拉唑鈉40毫克凍干粉針劑的處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化進(jìn)行分析。溶劑確定，可參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)美拉唑鈉的原料性質(zhì)，通過(guò)資料查閱其能夠在水中易溶，在乙醇甲醛略溶，不溶于乙醚。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)之后，40毫克美拉唑鈉能夠在0.5毫升無(wú)菌水中溶解，并且放置多日不析出，加入填充劑，使其制備成凍干粉針劑，重新溶解之后，PH介于10.1?11.1之間，利于人體靜脈注射。因此采用無(wú)菌注射用水作為溶劑是滿(mǎn)足藥物制劑需求的，可將其作為溶劑最佳方案。凍干體積的確定，在確定凍干體積時(shí)應(yīng)當(dāng)在可溶解主要的基礎(chǔ)上易于凍干成型，通過(guò)實(shí)驗(yàn)40毫克美拉唑鈉可在0.5毫升注射用水中溶解，同時(shí)需要加入填充劑，為確保溶解且使其易于形成凍干制劑，因此選擇2毫升凍干體積。篩選填充劑，填充劑能夠使制劑易于凍干，并且保持良好外形、機(jī)械強(qiáng)度，在本研究中分別選擇右旋糖苷以及甘露醇分別考察樣品含水量、機(jī)械強(qiáng)度、溶解性和成型性，選出最佳填充劑，具體效果如表1所示：表1右旋精奸甘露醇含水量5.63%機(jī)械強(qiáng)度好好 ：溶解性較好好成型性較好好根據(jù)該表可以發(fā)現(xiàn)選擇甘露醇作為藥物凍干填充劑，在藥物成型性、溶解性等方面較為理想，而其指標(biāo)是與右旋酐糖作為填充劑基本一致的，因此最終選擇甘露醇作為填充劑。(4)甘露醇的用量確定，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定甘露醇為填充劑，后續(xù)進(jìn)行用量確定，由于用量不同會(huì)影響產(chǎn)品機(jī)械強(qiáng)度、溶解度、含水量、成型性，因此在工工藝優(yōu)化中選擇每瓶0.1克和0.5克用量進(jìn)行測(cè)試，分別考察凍干品不同指標(biāo)以確定最佳用量。如表2所示：表20.10g0.15g成型性較好好機(jī)械強(qiáng)度較好好溶解度好好含水量5.23%5.33%根據(jù)該表可發(fā)，在處于相同凍干條件下，采用0.15克甘露醇相比0.1克甘露醇用量在產(chǎn)品成型、機(jī)械強(qiáng)度方面要好，而兩種用量在含水量