曲霉影像表現(xiàn)及用藥討論-侯文杰-PPT幻燈片

Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵襲性真菌感染診斷手段和面臨的困境1-3真菌的血培養(yǎng)組織培養(yǎng)/病理非無菌體液培養(yǎng)真菌抗原檢測肺部影像學(xué)HRCT真菌生長需要2-7天，念珠菌的敏感率在20-50%之間，曲霉的陽性率小于<5%通常不易獲得（如會導(dǎo)致死亡，和出血）；較低的陽性率，敏感性為40-70%霉菌肺泡灌洗液的敏感率為40-60%/尿液和呼吸道分泌物的定植確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過50%的患者BALF培養(yǎng)和血清GM試驗仍為陰性1.BoualemSendid,PhD.6thTIMM2013inDenmark2.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-43,2008肺部是真菌感染最常見的侵襲器官侵襲性真菌感染患者相對于定植表現(xiàn)出更多的肺部浸潤和X-ray的惡化3.BulpaP,etal.EurRespirJ2007;30:782-800IFI診斷Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵襲性肺曲霉菌病患者非特異性肺部影像學(xué)表現(xiàn)常見1.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:577–84在幾乎所有侵襲性肺曲霉菌的患者（98.3%）中都伴有肺部影像學(xué)的改變，但只有1/3的患者（30.4%）符合EORTC/MSG的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)1非特異性的滲出和實變，胸腔積液和邊界清晰的結(jié)節(jié)（多發(fā)結(jié)節(jié)）是患者最常見的影像學(xué)表現(xiàn)1ATS侵襲性肺曲霉菌病診斷流程中肺部影像學(xué)表現(xiàn)百分比%Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014臨床常見的肺部曲霉菌病HRCT下的影像學(xué)表現(xiàn)1.《侵襲性肺真菌病影像學(xué)圖集》，何禮賢，李華茵，邵長周等Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014曲霉球的影像學(xué)表現(xiàn)曲霉球通常表現(xiàn)為圓型或橢圓形部分充滿空腔的團(tuán)塊狀物，典型的表現(xiàn)為空氣征。如果曲霉球完全填滿肺部空腔，則空氣征則不明顯。CT下可發(fā)現(xiàn)可移動的腔內(nèi)團(tuán)塊狀影，在臨床中肺曲霉球的形狀，大小常表現(xiàn)出多樣性。1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014外源性過敏性肺泡炎1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173過敏性肺泡炎是由于吸入曲霉菌孢子導(dǎo)致的系統(tǒng)性過敏反應(yīng)。

曲霉菌接觸史通常發(fā)生在潮濕的起居空間和污水的誤吸.威凡?強(qiáng)效預(yù)防和治療侵襲性真菌感染(IFI)常用抗深部真菌藥物的特點臨床藥理學(xué)—常用抗深部真菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)AmphotericinB兩性霉素B(分子量:924.1)多烯類

三唑類

Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素類

Caspofungin卡泊芬凈(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬凈(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)其它類

適應(yīng)癥比較(國內(nèi))威凡(伏立康唑)大扶康(氟康唑)斯皮仁諾(伊曲康唑)科賽斯(卡泊芬凈)米開民(米卡芬凈)粘膜念珠菌病√√深部念珠菌病√√√√曲霉病√√二線√隱球菌病√二線少見真菌病足放線菌病鐮刀菌病球孢子菌病類球胞子菌病孢子絲菌病組織胞漿菌病組織胞漿菌病預(yù)防治療√(注射液/膠囊)√(口服液)兒童用藥√2歲以下不推薦√16歲以下慎用參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全威凡注射液急性肝損無需調(diào)整Child-PughA/B維持劑量減半Child-PughC無臨床資料注意監(jiān)測肝功能中重度慎用(Ccr<50ml/min)無影響威凡片劑同上無影響無影響大扶康注射液/膠囊無影響Ccr≤50ml/min劑量減半無影響斯皮仁諾注射液需調(diào)整劑量肝酶升高、活動性肝病、藥物性肝損患者不應(yīng)使用，除非利益大于風(fēng)險輕中度慎用重度禁用(Ccr<30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于風(fēng)險斯皮仁諾口服液同上生物利用度下降應(yīng)調(diào)整劑量同上科賽斯Child-PughA無需調(diào)整Child-PughB維持劑量減半Child-PughC無臨床資料無影響無影響米開民慎用，注意監(jiān)測肝功能無影響無影響參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書威凡?的藥代動力學(xué)特點及臨床意義藥代動力學(xué)特性臨床意義口服生物利用度約為96%便于靜脈與口服給藥相互轉(zhuǎn)化口服后1-2小時達(dá)血藥濃度峰值口服后迅速達(dá)到血藥濃度峰值吸收不受胃液酸度影響適用于因基礎(chǔ)疾病或合用其他藥物導(dǎo)致胃液酸度降低的患者與高脂肪食物同食，藥物吸收減少至少應(yīng)在餐前或餐后1小時服藥非線性藥代動力學(xué)特性增加劑量與血液濃度升高不成正比廣泛分布于組織和體液中，包括腦脊液有效治療多種侵襲性真菌感染，包括腦膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要經(jīng)肝臟代謝輕、中度肝硬化者需調(diào)整用藥劑量推薦劑量下有效半衰期為6小時每12小時給藥一次給予負(fù)荷劑量，藥物在第一個24小時內(nèi)達(dá)到接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度推薦第一個24小時內(nèi)給予負(fù)荷劑量威凡?全面覆蓋常見真菌菌種煙曲霉黃曲霉土曲霉白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隱球菌組織胞漿菌粗球孢子菌皮炎芽生菌鐮刀菌足放線菌曲霉菌屬念珠菌屬隱球菌屬其他伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B米卡芬凈卡泊芬凈常見抗真菌藥物體外抗菌譜威凡?可廣泛滲透入機(jī)體組織1-4，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg5玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯液：平均1100%1.ElterT,

etal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-5.2.HariprasadSM,etal.ArchOphthamol.2004;122:42-7.3.LutsarI,etal.ClinInfectDis.2003;37:728-32.4.CapitanoB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-80.5.伏立康唑產(chǎn)品說明書。

威凡?具有強(qiáng)大的組織穿透性抗真菌藥物賦形劑的常見種類磺丁基-β-環(huán)糊精(SBECD)——分子量2163

應(yīng)用藥物：威凡?靜脈劑型羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)——分子量1431

應(yīng)用藥物：斯皮仁諾?靜脈劑型（目前FDA僅批準(zhǔn)該藥物應(yīng)用）丙二醇——分子量76

應(yīng)用藥物：部分國產(chǎn)伏立康唑靜脈劑型（僅中國應(yīng)用）

丙二醇廣泛應(yīng)用于作吸濕劑、抗凍劑、潤滑劑、

化妝品的溶劑和軟化劑、制藥行業(yè)作為一種廉價的增溶劑SBECD與HPCD的比較磺丁基-β-環(huán)糊精

(Sulphobutyletherbetacyclodextrin，SBECD)

羥丙基-β-環(huán)糊精

(hydroxypropylbetacyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：β-CD>SBE-1-CD≈HPCD>SBE-4-CD>SBE-7-CD(2)腎毒性：HPCD與SBECD均很低(3)刺激性：對鼻粘膜的刺激性HPCD>SBECD(4)對包含藥物的增溶性和穩(wěn)定性：SBECD>HPCDSBE-7-CD作為一種新型藥用輔料，具有其他CD衍生物無可比擬的優(yōu)點。與HPCD相比，它具有更好的安全性，更強(qiáng)的增溶與包合能力及更優(yōu)的穩(wěn)定性參考資料：潘雪梅.羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精應(yīng)用進(jìn)展.天津藥學(xué)2005年第17卷第5期。威凡?的吸收代謝不受賦形劑影響，藥動學(xué)可預(yù)測應(yīng)用了Captisol?的威凡?藥物包合物不影響藥物在人體內(nèi)的代謝和吸收，其在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)可預(yù)測。DavisME,BrewsterME.NatRevDrugDiscov.2004Dec;3(12):1023-35.威凡?可應(yīng)用于腎透析患者一項研究報道了4名需要間斷透析的重癥患者靜脈使用伏立康唑后SBECD的蓄積情況。這些患者平均每24-48小時進(jìn)行一次血液透析。4名患者測得的SBECD血漿濃度最高值分別為145μg/mL、523μg/mL、409μg/mL、581μg/mL。雖然在這些透析患者出現(xiàn)了SBECD蓄積，但未觀察到任何藥物毒性作用。MarcAvonMach,etal.BMCClinicalPharmacology.2006;6:6.腎功能不全患者服用威凡?無需調(diào)整劑量ClinDrugInvestig.2008;28(7):409-20.IFI感染：窄窗治療，穩(wěn)定的療效才是真正的安全首次血培養(yǎng)陽性后的黃金治療時間是12個小時IPA患者出現(xiàn)癥狀到獲得診斷之間的時間中位值是8.5天。盡管給予侵入性的呼吸機(jī)維持和77%的抗真菌治療率，死亡率高達(dá)95%

Themediandelaybetweensymptomsanddiagnosiswas8.5days.Themortalityratewashigh:53outof56(95%)patientsdieddespiteinvasiveventilationandantifungaltreatmentin43(77%)ofthem-----P.Bulpaetal對于嚴(yán)重的IFI感染患者我們沒有第二次機(jī)會！威凡?多種權(quán)威指南推薦的侵襲性曲霉病一線藥物IDSA,2008;2009第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南);ECIL,2009小結(jié)威凡?具有強(qiáng)大的組織穿透性，迅速控制真菌感染，快速清除致病真菌；威凡?全面覆蓋常見真菌菌種，對曲霉菌和念珠菌保持強(qiáng)大的抗菌活性；賦形劑丙二醇和HP-β-CD相較SBECD，存在較高的毒性和工藝中的自包含現(xiàn)象，安全性較低；威凡?獨(dú)家采用SBECD作為賦形劑，具有更高的安全性，仿制品無一采用，且賦形劑來源存在隱患；應(yīng)用Captisol