藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

藥物和包裝容器之間的兼容性關(guān)系到產(chǎn)品的安全，藥物檢驗(yàn)部門一直關(guān)注這些藥物的開發(fā)和生產(chǎn)公司，以及藥物研發(fā)和生產(chǎn)商應(yīng)盡快了解和研究的內(nèi)容。與口服制劑相比,注射液或注射用混懸液等制劑,由于給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng),被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種之一。2008年1月10日,國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》(國食藥監(jiān)注7號(hào)),對(duì)于化學(xué)藥品注射劑,要求選取可作為注射劑包材/容器的材料,進(jìn)行包材/容器相容性研究。2010年9月25日,國家局發(fā)布了《關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知》(國食藥監(jiān)注387號(hào)),附件“化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”中2.3.P.2.5和3.2.P.2.5模塊是制劑與包裝相容性研究資料。上述要求均提醒藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視藥品與包裝的相容性研究,并在申報(bào)產(chǎn)品時(shí)提交研究資料。美國FDA于1999年發(fā)布了人用藥品與生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則。歐盟EMA于2005年發(fā)布了直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則,主要闡述了塑料包裝材料的申報(bào)資料要求,對(duì)藥品與塑料包裝材料的相容性研究?jī)H為一般性的描述,并無具體的試驗(yàn)方法及技術(shù)要求。但上述指導(dǎo)原則均僅對(duì)如何開展相容性研究提出了一般性指導(dǎo)建議,未提供具體的試驗(yàn)方法以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),難以指導(dǎo)國內(nèi)企業(yè)開展研究。我國食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國內(nèi)藥物和包裝材料相容性研究的現(xiàn)狀,于2012年發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。我國開展此項(xiàng)研究的時(shí)間較短,研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱,多數(shù)企業(yè)尚未深入了解和掌握如何開展相關(guān)研究工作。因此,作為藥物與包裝材料相容性研究的第一份技術(shù)指導(dǎo)原則,不僅分析了相容性研究的基本思路、主要內(nèi)容,并且詳細(xì)闡述了提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及具體的試驗(yàn)操作方法,包括樣品前處理、試驗(yàn)條件的選擇、考察指標(biāo)的確定、分析方法的選擇及驗(yàn)證要求等內(nèi)容。馬玉楠等已經(jīng)探討了藥用包裝材料在中國的管理情況、在藥品通用技術(shù)文件(CTD)格式申報(bào)中對(duì)包裝系統(tǒng)的要求、相互作用研究的主要內(nèi)容,分析方法、試驗(yàn)結(jié)果分析與評(píng)估等。本文在指導(dǎo)原則以及上述文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,對(duì)于提取遷移試驗(yàn)的方法設(shè)計(jì)做進(jìn)一步探討。1添加劑及其他為原料的裝系統(tǒng)包裝容器系統(tǒng)包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件。目前在注射劑中使用的塑料包裝材料主要包括聚丙烯輸液袋、瓶;多層共擠輸液用膜制袋等。其中聚丙烯輸液瓶包含瓶和組合蓋兩部分;輸液袋通常含袋、接口、組合蓋。由于塑料輸液袋具有一定的透濕透氣性,對(duì)于某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品,還可能在直接接觸藥品的包裝基礎(chǔ)上,使用具有一定阻隔性能的外袋,即所謂內(nèi)外袋組合包裝,某些產(chǎn)品在內(nèi)外袋間還會(huì)使用吸氧劑,如氨基酸注射液等。塑料包材常與彈性體組合使用,因此,除聚合物以外,包裝系統(tǒng)中通常還含有多種添加劑,如催化劑、激活劑、塑化劑、增黏劑、著色劑、填充劑、抗氧化劑、潤滑劑等。例如:聚丙烯粒料中常見抗氧劑和潤滑劑水合鋁酸碳酸鎂,輸液瓶?jī)?nèi)蓋中通常會(huì)使用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯等聚合物等制成的彈性體。多層共擠輸液用膜常見苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物等彈性體、聚丙烯、聚酯、抗氧劑、以及潤滑劑水合鋁酸碳酸鎂等組分。聚丙烯組合蓋和接口以聚丙烯為主要原料,拉環(huán)式外蓋中的墊片常見聚異戊二烯墊。在塑料袋生產(chǎn)過程中常使用異丙基苯等作為黏合組件的溶劑。另外,塑料包裝材料還需使用油墨和黏合劑,熱印帶(油墨)中最常使用的添加物質(zhì)包括溶劑甲苯等。上述塑料包裝材料中所用的抗氧劑通常包括Irganox1010,Irganox168,Irganox1330,Irganox1076,IrganoxPEPQ等。在滅菌和貯藏過程中,抗氧劑通過自身降解發(fā)揮保護(hù)作用,所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物水溶性增加,有可能遷移進(jìn)入藥液中?？寡鮿?010,168,1076,3114及其潛在的降解產(chǎn)物見圖1。塑料包材中可能含有未完全反應(yīng)的聚合物單體,聚合物以及添加劑也可能發(fā)生降解、結(jié)合和/或反應(yīng),如SEBS中可能混有未完全反應(yīng)的苯乙烯單體。上述添加劑及其反應(yīng)物或降解物等均有可能在制劑生產(chǎn)和貯藏過程中遷移進(jìn)入藥物制劑中,在提取和遷移試驗(yàn)中,需將這些成份作為評(píng)估的對(duì)象。另外,塑料包裝材料中油墨和黏合劑的成分,如異丙基苯、甲苯等也有可能滲透至制劑中。因此在提取和遷移試驗(yàn)之前,需首先明確塑料包裝材料中含有哪些成份,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行評(píng)估和研究。2注射制劑的評(píng)價(jià)基于安全性閾值(SCT),以及藥物每日最大劑量、制劑包裝情況(提取試驗(yàn)中使用容器的數(shù)量;與提取溶劑直接接觸的表面積;制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等)計(jì)算每單個(gè)包裝容器中,各浸出物或可提取物的最大允許的實(shí)際濃度,計(jì)算分析評(píng)價(jià)閾值(analyticalevaluationthreshold,AET)。目前,對(duì)于吸入制劑包材浸出物,推薦的SCT值為0.15μg·d-1,對(duì)于注射制劑,尚未有正式的SCT值發(fā)布,根據(jù)與PQRI專家的討論信息,目前暫時(shí)建議采用1.5μg·d-1的推薦值(該信息可能將根據(jù)ICH等官方機(jī)構(gòu)最終發(fā)布的權(quán)威信息進(jìn)行修訂)。對(duì)于濃度水平達(dá)到或超過AET值的可提取物和/或浸出物,需要對(duì)其進(jìn)行鑒定,以及安全性評(píng)估?？商崛∥锖瓦w移物在注射液中多為痕量水平,分析方法的靈敏度必須滿足AET值濃度水平的測(cè)定需要。通常情況下,揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物可選擇氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)法;半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物可選擇液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)法;無機(jī)或有機(jī)陽離子和陰離子可選擇有機(jī)酸、堿分析離子色譜(IC)法;無機(jī)元素類提取物(如微量元素和重金屬等)可選擇電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法(ICP-AES)、電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法(ICP-MS)。例如油墨中的甲苯可采用GC法進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于某些大容量注射液,遷移物濃度較低難以使用常規(guī)方法進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)采用適當(dāng)方式對(duì)樣品進(jìn)行處理,如濃縮或者對(duì)供試溶液進(jìn)行固相萃取以使其濃度滿足測(cè)定方法的靈敏度。提取試驗(yàn)主要進(jìn)行方法專屬性、靈敏度等簡(jiǎn)單的方法學(xué)驗(yàn)證;遷移試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容包括:準(zhǔn)確度、精密度(重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測(cè)限、定量限,線性及范圍和耐用性等。3試驗(yàn)設(shè)計(jì)3.1提取溶劑的選擇提取試驗(yàn)的目的是預(yù)測(cè)塑料包材中可能的遷出物質(zhì)。在對(duì)塑料進(jìn)行測(cè)試時(shí),通常會(huì)選擇各種性質(zhì)的提取溶劑,如乙醇、異丙醇等有機(jī)溶劑,不同pH值、極性及離子強(qiáng)度的水溶液。不同性質(zhì)的提取溶劑獲得的可提取物不同,親脂性溶劑可提取出更多的親脂性化合物。在對(duì)制劑進(jìn)行相容性研究時(shí),可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的提取溶劑。如果藥液性質(zhì)與塑料測(cè)試選擇的提取溶劑性質(zhì)相似,也可采用其試驗(yàn)結(jié)果對(duì)可提取物進(jìn)行預(yù)測(cè)。通常選擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇等。為了盡可能多的獲取可提取物信息,通常會(huì)選擇比藥物制劑滅菌、貯藏條件等更為劇烈的提取條件。例如:某注射劑采用121℃,15min作為滅菌條件,在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí),可選擇121℃,60min的提取條件。應(yīng)該注意到,塑料材料可能在高溫下發(fā)生更為劇烈和復(fù)雜的降解,因此通常選擇在滅菌溫度下,延長(zhǎng)提取試驗(yàn),以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物,但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗(yàn)。3.2穩(wěn)定性試驗(yàn)條件遷移試驗(yàn)是考察產(chǎn)品在正常生產(chǎn)和貯藏條件下,產(chǎn)生浸出物的實(shí)際情況。因此在選擇試驗(yàn)條件時(shí),需要充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。通常選擇加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件。如果藥物存在不同的規(guī)格或濃度,藥液與包材的接觸面積存在差異,為了測(cè)定添加物質(zhì)可能發(fā)生遷移的最大程度,通?？刹捎盟幰号c包材最大接觸面積,并采用最高濃度和最低濃度藥液進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)過程中,需要合理放置藥品以使其與包裝容器充分接觸。例如,將塑料袋印字一面向下放置,保證最大限度地模擬標(biāo)簽或油墨成分的遷移情況。3.3密封液的選擇在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí),應(yīng)盡量避免可能干擾試驗(yàn)結(jié)果的因素。例如,選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶,以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞,或其他惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照試驗(yàn),但不宜選擇橡膠塞作為密封件。在試驗(yàn)出現(xiàn)異常情況時(shí),可考慮進(jìn)行空白干擾試驗(yàn),以排除供試品本底干擾,避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。4評(píng)估結(jié)果4.1注射途徑pde值的計(jì)算可基于安全性數(shù)據(jù)庫,如致癌性數(shù)據(jù)庫(CPDB)、美國環(huán)境保護(hù)署(EPA)數(shù)據(jù)庫、美國毒物和疾病管理中心(ATSDR)數(shù)據(jù)庫等對(duì)塑料包裝材料中可能存在的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。文獻(xiàn)[9-10]顯示靜脈給藥途徑的人每日允許最大暴露量(permitteddailyexposure,PDE)值為口服的10%,可采用口服途徑的PDE數(shù)據(jù)計(jì)算注射途徑的PDE值。以抗氧劑為例,文獻(xiàn)提供了部分抗氧劑口服時(shí)的最大日暴露量,將其轉(zhuǎn)換為注射途徑的PDE值,如表1所示。對(duì)于PDE數(shù)據(jù)未知的物質(zhì),如果可以獲得動(dòng)物的無毒性反應(yīng)劑量(NOEL)以及最低無毒性反應(yīng)劑量(LOEL)數(shù)據(jù),可參考ICHQ3C(雜質(zhì):殘留溶劑指導(dǎo)原則),計(jì)算得到口服給藥途徑的PDE數(shù)據(jù)。F值代表不同種屬/不同給藥途徑及不同用藥周期的變異系數(shù)。美國國家環(huán)境保護(hù)局報(bào)道了部分抗氧劑和苯乙烯單體的毒性數(shù)據(jù),根據(jù)這些毒性數(shù)據(jù)也可計(jì)算出注射途徑的PDE值,如表2所示?？梢钥闯?不同數(shù)據(jù)來源,不同計(jì)算方式獲得的PDE值存在差異,建議在獲取盡可能多的毒性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合評(píng)估,對(duì)最終確定的PDE值的合理性進(jìn)行分析和評(píng)估,通常推薦使用最為敏感的嚙齒動(dòng)物數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于未獲得毒性數(shù)據(jù)的化合物,可參考結(jié)構(gòu)類似物推測(cè)其PDE值。如3,5.3-二叔丁基-4-羥基苯丙酸為抗氧劑1010和抗氧劑1076潛在的降解產(chǎn)物,潛在致癌性數(shù)據(jù)庫等未收載該物質(zhì)相關(guān)的毒性數(shù)據(jù)。根據(jù)結(jié)構(gòu)類似性,可采用兩個(gè)前體中較低的PDE值0.3mg·d-1進(jìn)行安全性評(píng)估。4.2不同藥物中浸出物含量建議參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估。對(duì)于可獲取PDE值的目標(biāo)化合物,如果可提取物的含量低于PDE,則一般認(rèn)為由該可提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小,在后續(xù)的遷移試驗(yàn)可省略對(duì)該成分的研究,但仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。如果浸出物含量低于PDE時(shí),可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的有效性及安全性,對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。如果浸出物的含量高于PDE時(shí),則建議更換包裝材料。對(duì)于PDE數(shù)據(jù)未知的物質(zhì),推薦采用兩種閾值來進(jìn)行結(jié)果判定———界定閾值(QT)及安全性閾值(SCT)。對(duì)于吸入制劑,通常需對(duì)高于QT(5μg·d-1)的化合物進(jìn)行安全性評(píng)估,低于QT的則只需要定性,確定不含“警惕性結(jié)構(gòu)”后,不需要進(jìn)一步進(jìn)行安全性評(píng)估;低于SCT(0.15μg·d-1)的化合物致癌毒性和非致癌毒性的擔(dān)憂通常均可忽略不計(jì)。對(duì)于注射途徑,可以參考上述評(píng)估思路,但目前還沒有官方發(fā)布的權(quán)威數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)詳細(xì)闡述了SCT,QT值的原理、來源以及適用范圍。應(yīng)當(dāng)注意的是,對(duì)于某些具有特別高致癌性的物質(zhì),如黃曲霉毒素結(jié)構(gòu)類似物、N-亞硝基,以及氧化偶氮基的化合物,不宜采用上述SCT值,而應(yīng)采用更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。5藥品與包材加快性能指標(biāo)提取遷移試驗(yàn)本文對(duì)《化學(xué)藥品