醫(yī)學免疫學課件：T淋巴細胞

T淋巴細胞T淋巴細胞表面分子及其作用TCR-CD3復合物TCR是T細胞表面能與抗原特異性結合的膜分子，其與細胞膜上的CD3分子和ξ蛋白分子結合形成TCR-CD3-ξ分子復合體，又稱TCR復合體，能將TCR結合的抗原信息傳遞到細胞漿內，使T細胞活化TCR識別pMHC的雙重特異性識別抗原肽(CDR1,CDR2)：免疫的特異性識別MHC分子的多態(tài)性(CDR3)MHC限制性TCR：由α、β或γ、δ形成的二聚體。TCRγδ細胞又稱TCR1，TCRαβ細胞又稱TCR2。CD3：T細胞特有的膜表面分子，由五種肽鏈（γ、δ、ε、）組成兩對異聚體（γε和δε），屬于Ig超家族。胞漿末端含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunereceptortyrocineactivationmotif,ITAM）鹽橋TCR賴氨酸/精氨酸：正電荷CD3天冬氨酸：負電荷ITAM:由18個AA組成，含有2個YxxL/V保守序列，Y被p56lck活化后，可募集SH2結構域的酪氨酸蛋白激酶CD4和CD8分子-coreceptor識別MHC分子的β2α3區(qū)域該末端在TCR識別抗原后與蛋白酪氨酸激酶p65lck發(fā)生非共價結合，在T細胞的活化中傳導抗原刺激信號p65lck催化ITAM酪氨酸磷酸化CD4:HIVgp120受體StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenandyellow.StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenzaHaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray協(xié)同刺激分子CD40CD40LICOSICOSLCD28表達在靜止和活化的T細胞表面APC上的相應配體B7與B7結合，為T細胞提供協(xié)同刺激信號使開始活化的T細胞進入完全活化狀態(tài),誘導T細胞表達抗凋亡蛋白Bcl-XLCD80、CD86分別為B7家族的B7-1、B7-2在外周血靜止的單核細胞和樹突狀細胞上CD80表達水平較低，CD86表達水平較高活化的T細胞、B細胞和單核細胞CD80、CD86有較高水平的表達CD80、CD86通過胞膜外區(qū)V樣結構域結合CD28和CD152CTLA-4CD152表達于活化的T細胞表面與CD28有一定的同源性，可與CD80、CD86結合與B7結合的親和力較高胞漿內段帶有ITIM胞漿區(qū)與磷酸酶SHP-1、SHIP（帶有Src同源結構域的PTP）結合對T細胞活化有負調節(jié)作用ICOS:Induciblecostimulator與CD28同源表達于活化的T細胞配體為ICOSL在CD28之后起作用調節(jié)活化T細胞產生多種細胞因子、上調黏附分子表達、促進T細胞增殖PD-1:programmeddeath1表達于活化的T細胞表面配體：PD-L1/PD-L2抑制T細胞增殖:ITIM抑制細胞因子產生抑制B細胞增殖參與外周免疫耐受CD40LCD154，屬TNF家族表達于活化的CD4+T細胞表面與CD40結合產生的信號具有雙向性是B細胞活化的重要條件，作為協(xié)同刺激信號參與TD-Ag誘發(fā)的免疫應答，包括促進B細胞增殖、分化、產生抗體和類別轉換；誘導記憶性B細胞的形成；參與B細胞的陰性和陽性選擇促進T細胞的活化LFA-1配體是ICAM-1、2、3，促進T細胞與靶細胞或其他細胞間的相互作用LFA-2CD2配體是LFA-3（CD58)增強TCR與抗原多肽-MHC分子復合物結合參與T細胞活化過程中的信號傳導作用表達于胸腺細胞、T細胞和NK細胞絲裂原結合分子

細胞因子的受體活化淋巴細胞的有絲分裂原有絲分裂原縮寫淋巴細胞增殖反應T細胞B細胞植物血凝素PHA++__刀豆蛋白AConA++__葡萄球菌A蛋白SPA__+美洲商陸有絲分裂原PWM+++T細胞與APC細胞的相互作用免疫突觸.swfT細胞亞群T細胞亞群CD4+亞群和CD8+亞群TCRαβT細胞和TCRγδT細胞Th、CTL、Treg細胞初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞初始T細胞和記憶性T細胞初始T細胞na?veTcell：TCR結構顯示高度的異質性，在抗原的刺激下分化為效應細胞和記憶細胞,處于細胞周期的G0期表達CD45RA和CD62L效應T細胞表達IL-2R、CD44、CD45RO、integrin不參與淋巴細胞再循環(huán)記憶性T細胞memoryTcell：一群在抗原驅動下發(fā)生寡克隆擴增的T細胞,，具有相對均一并特異性識別抗原的TCR，參與增強性的再次免疫應答表達CD45RO、MHCII、ICAM、CD44、integrin處于細胞周期的G0期分效應型記憶T細胞和中央型記憶T細胞效應型記憶T細胞和中央型記憶T細胞效應型記憶T細胞effectormemoryTcellsCCR7-主要存在于血液、脾臟、非淋巴組織抗原刺激后，迅速分化中央型記憶T細胞centralmemoryTcellsCCR7+主要存在于血液、脾臟、淋巴結抗原刺激后，分化較慢TCRαβ和TCRγδT細胞多數(shù)γδT細胞為CD4-、CD8-細胞，少數(shù)為CD8+細胞，γδT細胞識別抗原無MHC限制性，可識別非多肽抗原表10-1TCRαβT細胞和TCRγδT細胞特性

TCRαβT細胞TCRγδT細胞TCR

極大多態(tài)性較少多態(tài)性分布外周血60-70%5-15%

組織外周淋巴組織黏膜組織表型CD3+CD2+100%100%

CD4+CD8-60-65%<1%

CD4-CD8+30-35%20-50%

CD4-CD8-<5%>=50%識別抗原

8-17AA簡單多肽、HSP、脂類多糖MHC限制

經典MHC分子MHC類似分子輔助細胞

Th細胞

殺傷細胞

CTL細胞CTL細胞CD4+和CD8+亞群UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGCD4+亞群識別外源性抗原（13-17AA）受MHCII類分子限制主要分化為Th細胞少數(shù)分化為具有細胞毒、免疫抑制作用的效應細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGCD8+亞群識別內源性抗原（8-10AA）受MHCI類分子限制主要分化為CTL細胞Th、CTL、Treg細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGTh的分化細胞因子種類細胞因子間平衡APC表達的共刺激分子ICOS促進Th2分化4-1BBL促進Th1分化UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG細胞因子對Th分化影響Th0未受抗原刺激的初始T細胞Th1胞內病原體、腫瘤抗原、IL-12、IFN-gammaTh2普通細菌、可溶性抗原、IL-4Th17TGF-beta、IL-6Th3TGF-beta、IL-4、IL-10TfhIL-21、IL-6TregTGF-beta、IL-2UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGTh17IL-17IL-21IL-22IL-26TNF-αTfhIL-21促B分化為漿細胞抗體產生Ig類別轉換UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGCTL表達TCRαβ的CD8+T細胞具有細胞毒作用穿孔素perforin顆粒酶granzme顆粒溶素granulysin淋巴毒素TNF-betaFas-FasLCD8+CTL的功能直接殺傷穿孔素perforin:類似MAC顆粒酶granzyme:激活caspase10顆粒溶解素granulysin淋巴毒素LTα誘導細胞凋亡Fas-FasLCTL殺傷靶細胞機制細胞裂解細胞凋亡細胞裂解cytolysis接觸相：TCR-抗原肽：MHC復合物；LFA-1—ICAM；LFA-2—LFA-3；Mg2+分泌相:Ca2+和ATP依賴性，細胞內微管、微絲收縮。穿孔素perforin,顆粒酶granzyme裂解相：細胞凋亡apoptosisFasL與靶細胞表面的Fas結合死亡結構域激活caspase8(半胱天冬氨酸蛋白酶)激活一系列caspase，死亡信號的傳導激活內源性DNA內切酶顆粒酶激活caspase10級聯(lián)反應顆粒溶解素granulysin:直接殺傷胞內寄生菌，溶解靶細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMechanismsfortheCTLdestructionoftargetcellsUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGTregCD4+、CD25+、Foxp3+分自然調節(jié)性T細胞和誘導性調節(jié)性T細胞nTreg:胸腺發(fā)育占外周血CD4+細胞的5-10%通過直接接觸、釋放IL-10、IL-35、TGF-β作用抑制自身反應性T細胞應答、參與腫瘤發(fā)生、誘導移植耐受iTreg:外周細胞因子或抗原誘導釋放細胞因子、直接接觸分Tr1(分泌IL-10、TGF-β)和Th3(分泌TGF-β)Tr1抑制Th1介導的反應Th3：口服耐受、粘膜免疫CD4+CD25+調節(jié)性T細胞功能抑制性調節(jié)CD4+、CD8+T細胞功能抑制APC的抗原提呈功能抑制靶細胞IL-2R-α表達直接抑制靶細胞UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGT細胞發(fā)育與分化獲得TCR的多樣性自身MHC的限制性陽性選擇自身免疫耐受陰性選擇

T細胞B細胞功能抗原受體TCR（αβ，γδ）BCR（SmIgM,SmIgD）結合抗原接受第一信號抗原受體復合物成分CD3（γε，δε），ζ分子（ζζ，ζη）Igα,Igβ傳導第一信號協(xié)同受體CD4，CD8CD19和CD21復合體協(xié)助結合抗原和傳導第一信號協(xié)同刺激受體CD28CD40接受并傳導活化的第二信號協(xié)同刺激分子CD40LB7提供給B或T活化的第二信號其他膜分子CD2CR1，CD32傳導信號及其他作用MHCⅠ類分子表達表達參與抗原遞呈MHCⅡ類分子僅在活化后表達表達參與抗原遞呈PrethymicTcellsenterthethymusrudimentandproliferateaslargelymphoblastsinthesub-capsularregionofthethymus.Thelymphoblastsreplicateresultinginapoolofcellsthatdifferentiate.HerethecellsbecomeCD8andCD4positivebutexpressionislow.TCRgenesarealsorearrangedinthesecellsandtheproductsmayalsobeexpressedonthecellsurfaceatlowlevels.Asthecellsmature,theymoveintothecortexwheretheyadheretocorticalepithelialcellswhicharelongandbranched,providingalargesurfaceareatointeractwithothercells.TCRsonthesurfacesofthymocytesinteractwiththeMHCmoleculesontheepithelialcellsleadingtopositiveselection.Thecellsthatarenotselectedaresubjecttoapoptosisandarephagocytosedbymacrophages.Asthethymocytesmigratefurtherintothecortexofthethymus,theexpressionofCD3,CD4,CD8andTCRincreases.TCRswithself-reactivityaredeletedbecauseofcontactwithautoantigenspresentedbydendriticcellsandmacrophages.Thisleadstonegativeselection.Cellsthatexpress