合成原料藥生產(chǎn)過程及控制

合成原料藥生產(chǎn)過程及控制

1.合成原料藥的生產(chǎn)特點2.合成原料藥生產(chǎn)的關鍵控制點

3.后處理單元操作4.精制后步驟的關鍵控制點5.解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟6.GMP目的7.GMP對生產(chǎn)管理的要求1合成原料藥的生產(chǎn)特點1.1品種多，更新快；

1.2生產(chǎn)工藝復雜?；瘜W合成藥物一般由化學結構比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學合成和物理處理過程制得（習稱全合成）或由已知具有一定基本結構的天然產(chǎn)物經(jīng)化學結構改造和物理處理過程制得（習稱半合成），一般要經(jīng)過較多的合成步驟。對于原料藥生產(chǎn)，GMP主要是適用于生產(chǎn)中影響成品質量的關鍵工藝，主要指精制、烘干、包裝等工序

1.3需要原輔材料繁多；

1.4產(chǎn)量一般不太大；1.5產(chǎn)品質量要求嚴格；

1.6基本采用間歇生產(chǎn)方式；

1.7其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；

1.8三廢較多。

2反應的關鍵控制點2.1

反應物濃度

2.2

物料配比

2.3

投料順序

2.4

溶劑的選擇

2.5反應溫度

2.6

pH值

2.7

反應壓力

2.8

催化劑2.9

攪拌2.10

反應時間和反應終點控制2.11

原料和中間體的質量控制

2.12

能量

2.13

傳熱和傳質

2.1反應物濃度反應物濃度增加，一般反應速率增加。

反應物濃度太高時，粘度一般會增大，導致攪拌困難，傳質效果不好而導致反應速度降低。同時存在操作困難，反應不易控制的問題。

一般會選擇一個適中的反應物濃度，使得有一個較好的反應速度、可操作性及可控性。2.2

物料配比有機反應一般都是可逆反應，所以投料一般不是按反應方程系數(shù)比來投料。

一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉化率。

不同的物料配比可能導致生成不同的產(chǎn)物，特別是一種原料可以與不同倍數(shù)的另一種原料發(fā)生反應的情況。

2.3

投料順序

不同的投料順序可能造成不同的反應情況，比如在多種原料能夠相互反應的時候，不同的投料順序會造成不同的反應產(chǎn)物。

在比較劇烈的反應中，有時會選擇將一種原料滴加到另一種原料中，投料順序的不同將導致反應時不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。

2.4

溶劑的選擇

選用不同的溶劑，反應速度可能不同；

選用不同的溶劑，反應產(chǎn)物可能不同；選用不同的溶劑，收率可能不同；選用不同的溶劑，后處理過程可能不同。2.5反應溫度升高溫度，反應速度加快。

升高溫度，副反應增多。因為在高能量下，更多的反應可以發(fā)生。

溫度對有些催化劑的催化能力有較大的影響。2.6PH值

不同的pH值，反應速度可能不同，特別是有酶參加的反應。有時pH的差錯可能導致反應的不能進行。

不同的pH值，可能導致物料溶解度的差別，在后處理中造成收率的差別。

不同的pH值，有時會導致反應情況的不同，比如對酸堿性比較敏感的物料的分解。2.7反應壓力

對于有氣體參與的化學反應，其他條件不變時（除體積），增大壓強，即體積減小，反應物濃度增大，反應速率加快；反之則減小。若體積不變，加壓（加入不參加此化學反應的氣體）反應速率就不變。因為濃度不變，單位體積內(nèi)活化分子數(shù)就不變。但在體積不變的情況下，加入反應物，同樣是加壓，增加反應物濃度，速率也會增加。

2.8催化劑催化劑有正催化劑和負催化劑兩種，正催化劑加快反應速度，負催化劑減慢反應速度。

毒化劑的存在導致催化劑催化能力急劇降低，某些微量元素的存在就可能導致催化劑的中毒。

助催化劑的存在可使催化劑催化能力提高。

催化劑的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反應的進行。

催化劑一般由最適的催化溫度，此時催化劑的催化能力最強。

酶催化劑一般有最適的催化pH值。

2.9

攪拌

攪拌需要達到要求的傳質和傳熱效果。

傳熱效果差，導致局部熱量積累，可能發(fā)生副反應和安全問題。

不同的物料粘度和傳質效果需要選用不同的攪拌型式。

對于非均相反應，一般要求較好的攪拌效果，比如氣液反應，不互溶液液反應，參與反應的兩種固體在溶劑中溶劑度都較低的固液反應2.10

反應時間和反應終點控制

反應時間短，生產(chǎn)周期就短，可以提高產(chǎn)量。

在有副反應的反應中，反應時間短，相應的副反應發(fā)生相對較少。

反應是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。反應不完全，收率低，在產(chǎn)品中殘留的原料多，可能導致雜質含量不合格。2.11

原料和中間體的質量控制

原料中較多的雜質含量可能導致較多的副反應，產(chǎn)品中較多的雜質殘留。

原料的物理性質不同，可能導致不同的反應速度。比如固體的粒度越小，反應速度相對越快，特別在固體在溶劑中溶解度很小的非均相反應中，表現(xiàn)比較明顯。

中間體作為下一步反應的原料，控制其質量有利于下一步的反應。

2.12

能量

光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會對反應造成影響，可能加快反應速度，可能增加副反應等。2.13

傳熱和傳質

熱量轉移不及時，可能導致一些反應的過于劇烈，或者超出溫度范圍。

傳質效果好有利于反應的進行。3后處理單元操作反應完成后，一般要經(jīng)過一定的后處理過程，才能得到較純的目的產(chǎn)物。后處理方法的差別可能造成產(chǎn)品收率，純度，操作方便性的很大差別。常見的操作有：蒸餾、萃取、結晶、柱分離、過濾、膜分離、干燥等。3.1蒸餾定義：將液體加熱至沸騰，使液體變?yōu)檎魵?，然后使蒸氣冷卻再凝結為液體，這兩個過程的聯(lián)合操作稱為蒸餾。

蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大（至少30℃以上）才能得到較好的分離效果。

對溫度比較敏感的物料一般采用減壓蒸餾。

3.2

萃取

定義：利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度來分離混合物的單元操作。

利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉移到另外一種溶劑中。經(jīng)過反復多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來。

多次萃取效果較一次大量萃取效果好。

3.3

結晶

定義：晶體在溶液中形成的過程稱為結晶。結晶的方法有蒸發(fā)法、冷卻法、加入低溶解度溶劑法、鹽析法、反應結晶法。

在結晶過程中，攪拌速度對晶體大小有影響，攪拌速度快晶體較小；晶體太小時可采用靜置結晶法增大晶體粒度。

蒸發(fā)法蒸發(fā)太快、冷卻法冷卻太快、加入低溶解度溶劑法加入溶劑太快都不利于生成較好的晶體。

冷卻結晶法選擇溶劑需選擇溶解能力隨溫度升高而增大的溶劑，同時在低溫時對雜質有一定的溶解能力。

3.4

過濾

定義：利用物質的溶解性差異，將液體和不溶于液體的固體分離開來的一種方法。

過濾得到產(chǎn)品時需進行洗滌，并盡量濾干，洗滌不充分會導致母液中的雜質隨溶劑留在產(chǎn)品中，導致雜質含量較高。

3.5

干燥

定義：借熱能使物料中水分(或溶劑)氣化，并由惰性氣體帶走所生成的蒸氣的過程。

干燥有真空干燥、冷凍干燥、氣流干燥、微波干燥、紅外線干燥和高頻率干燥等方法。

對熱很敏感的物質需采用冷凍干燥4精制后步驟的關鍵控制點

精制后步驟（包括精制）是GMP控制的重點，與精制前步驟相比要多出：微生物控制

異物控制4.1微生物控制

無處不在的微生物對藥品原料、生產(chǎn)環(huán)境和成品的污染，是造成生產(chǎn)失敗、成品不合格，直接或間接對人類造成危害的重要因素。

藥品生產(chǎn)中微生物污染來源：空氣；環(huán)境；制藥用水；藥品原、輔料；設備；人員；藥品包裝材料；潔凈廠房的密封不嚴。

藥品生產(chǎn)中微生物污染防止措施：潔凈室技術的應用；制藥用水質量控制；衛(wèi)生管理；滅菌方法；軟件管理（規(guī)章制度、標準操作規(guī)程等）4.1.1潔凈室技術定義：從操作環(huán)境中去除微生物，防止微生物在調配、分裝過程中進入最終成品。使藥品生產(chǎn)環(huán)境設施（車間、廠房）的微生物污染達到了藥品質量所要求的水平。

基本原理：空氣通過初效、中效、高效過濾器系列裝置，使空氣中的污染微粒被攔截、過濾、清除。

使?jié)崈舻目諝庖砸欢ǖ臏囟?、濕度、流向、速度及形成的一定正壓覆蓋受控環(huán)境，保護覆蓋區(qū)域不受微粒（生物性及非生物性）污染。

控制指標：溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。

潔凈廠房的密閉性：密閉性不好，潔凈區(qū)外的生物及非生物污染將進入潔凈區(qū)，增大微生物污染的可能性。

4.1.2制藥用水的質量控制

水系統(tǒng)的外源性污染：

水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染4.1.2.1水系統(tǒng)的外源性污染原水的污染，國標中允許細菌總數(shù)<100個/ml，總大腸桿菌<3個/L

儲罐的排氣口無保護措施或使用了劣質的空氣過濾器；

用于混合陰陽離子樹脂的壓縮空氣中污染微生物；

水從污染的出口倒流；

地漏有缺陷；

更換活性炭和去離子樹脂時帶來的外界污染。4.1.2.2水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染水系統(tǒng)中蒸餾水機、儲罐及管路所用材料的標準或安裝，不符合工藝規(guī)定要求，出現(xiàn)局部腐蝕、長菌。

被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和系統(tǒng)內(nèi)壁上的原水中的微生物，適應了低營養(yǎng)環(huán)境而發(fā)生應變—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保護，使一般消毒劑對它不起作用，一些從生物膜中脫落的微生物可隨水流轉移到系統(tǒng)其他區(qū)域形成菌落，從而成為下游純化設備和分配系統(tǒng)的污染源。

分配系統(tǒng)管道內(nèi)壁、閥門和其他區(qū)域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。使用濃度達百萬分之三百的（游離氯）氯水能消除生物膜。然而如此高濃度的氯會損傷管道、設備的內(nèi)表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。

4.1.3衛(wèi)生管理；滅菌方法

藥品生產(chǎn)中的微生物還來源于原材料、輔料、設備、容器等，要防止微生物污染必須對這些方面進行必要的滅菌或消毒處理。

對不能采取滅菌的物品進行消毒處理：利用化學藥品抑制微生物生長、繁殖的手段。常用于環(huán)境、設備、無菌操作人員的手、鞋等無法滅菌處理的部位和物品。

消毒劑濃度與實際消毒效果密切相關，應按規(guī)定準確配制。

為防止微生物耐受性，應定期更換消毒劑品種。

4.1.4軟件管理廠房清潔

人員清潔

人員培訓

清潔用具

消毒劑管理

定期環(huán)境滅菌

清潔驗證

建立潔凈區(qū)（室）的管理制度。確定清潔頻率、滅菌方法、驗收標準；紫外燈、高效頭的更換周期

潔凈度的定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案。

不同潔凈度區(qū)的工作服清洗、整理，消毒或滅菌制度。

實驗人員進入不同潔凈室（區(qū)）更衣的制度。

人員無菌操作驗證制度

制藥用水定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案

滅菌設備的管理、操作規(guī)范和驗證、記錄、檔案等管理制度。

4.2異物控制異物控制是為了防止環(huán)境中異物進入產(chǎn)品中。

異物污染來源：空氣；環(huán)境；藥品原、輔料；設備、管道及濾材；公用系統(tǒng)；人員；藥品包裝材料。4.2.1

空氣及環(huán)境

空氣及環(huán)境不合格，塵埃粒子進入產(chǎn)品中將造成異物的污染。

空氣及環(huán)境的污染主要通過潔凈室技術來控制。

潔凈廠房的密封性好，可以防止外界污染物進入潔凈區(qū)。

潔凈區(qū)與外界連通的地方應有措施防止外界污染進入潔凈區(qū)。

藥品原輔料及包裝材料

精制前原料一般都會有異物在里面。

進入潔凈區(qū)的原輔料都應進行過濾，以防止原輔料中的異物留到產(chǎn)品中。

包裝材料帶有異物，包裝過程中也將留在產(chǎn)品中。

使用前需對包裝材料進行檢查，以確定沒有異物污染。4.2.2設備、管道及濾材設備、管道及濾材不干凈將把異物帶入產(chǎn)品中。

設備、管道應定期清洗，被異物污染后及時進行清洗。

濾材如果使用易脫落材質，需在使用前將易脫落物去除，并確定使用期限，以保證濾材盡量少的進入產(chǎn)品中。

設備及管道的銹蝕，磨損將造成異物的污染，需定期檢查設備的運行情況，以保證設備無銹蝕、無磨損。

過濾系統(tǒng)的泄漏，將造成原輔料中的異物進入產(chǎn)品中，需檢查過濾系統(tǒng)的完好性。確定密封墊的使用周期，定期更換。

4.2.3公用系統(tǒng)

可能接觸物料的公用系統(tǒng)，包括氮氣系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等，應保證進入潔凈區(qū)的物質，比如氮氣，應是無異物的。

4.2.4人員操作潔凈區(qū)人員操作時應穿戴整齊，符合潔凈區(qū)穿戴要求。

操作時應盡量避免接觸物料。