腦小血管病的規(guī)范化治療

腦小血管病

神經(jīng)內(nèi)科

腦小血管病定義

腦小血管病是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血和微梗死。

腦小血管分布腦小血管病的病因按照腦小血管病的病因可將其分為6大類：①小動(dòng)脈硬化也稱為年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性小血管病，其最常見的危險(xiǎn)因素是年齡、糖尿病以及高血壓，其中，高血壓的相關(guān)性最為明顯；②散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管??；CAA

腦小血管病的病因

③其他遺傳性小血管病,如CADASIL,CARASIL、Fabry、遺傳性腦視網(wǎng)膜小血管??；④炎性或免疫介導(dǎo)性小血管?。蝗鏦egener肉芽腫、風(fēng)濕病、血管炎；⑤靜脈膠原化疾?。灰鹦§o脈增厚、閉塞；⑥其他腦小血管病,如放射后小血管病.

小動(dòng)脈硬化動(dòng)脈硬化的三種形式：動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）、動(dòng)脈中層鈣化（Manckeberg’sarteriosclerosis）和小動(dòng)脈硬化（arteriolosclerosis）。動(dòng)脈粥樣硬化主要累及大血管如主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈分叉部。小動(dòng)脈硬化累及直徑＜300μm小動(dòng)脈，玻璃樣變和纖維素樣壞死是主要形式，主要見于高血壓和老齡人。動(dòng)脈中層鈣化多累及中型動(dòng)脈，常見于四肢動(dòng)脈，尤其下肢動(dòng)脈，管壁中層變質(zhì)和局部鈣化，多無明顯癥狀而為X線檢查所發(fā)現(xiàn)。血管病理改變血管病理改變主要包括：動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化（玻璃樣變/脂質(zhì)透明樣變、纖維素樣壞死）、淀粉樣變。血管壁玻璃樣變(脂質(zhì)透明樣變性)血管內(nèi)膜受損后通透性增高，血漿蛋白滲入內(nèi)膜下，凝固，呈均勻、嗜伊紅、無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。上述改變可使小動(dòng)脈管壁增厚、變硬，管腔狹窄、甚至閉塞。玻璃樣變的小動(dòng)脈由于中層平滑肌細(xì)胞變性和膠原沉積使血管對(duì)神經(jīng)和代謝調(diào)節(jié)的反應(yīng)降低，進(jìn)而影響腦血流的調(diào)節(jié)。腦血管淀粉樣變性（CAA）大腦皮質(zhì)及軟腦膜的小血管壁內(nèi)的中層和彈力層有β淀粉樣物質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致血管壁壞死、出血；淀粉樣物質(zhì)在大腦皮層、皮層下、軟腦膜中、小血管的中膜和外膜沉積為主要病理特征；主要見于皮質(zhì)區(qū)、皮質(zhì)下區(qū)軟膜動(dòng)脈及其穿支。

剛果紅染色CAA病例：微出血與白質(zhì)病變纖維素樣壞死發(fā)生于結(jié)締組織和血管壁，是變態(tài)反應(yīng)性結(jié)締組織?。L(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，SLE、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等）和急進(jìn)性高血壓的特征性病變。變性部位的組織結(jié)構(gòu)逐漸消失，形成類似纖維素的物質(zhì)（不定形的蛋白質(zhì)樣物質(zhì)）的沉積。鏡下，壞死組織成細(xì)絲、顆粒狀、紅染的纖維素（纖維蛋白）樣物質(zhì)，聚集成片塊。纖維素樣壞死物質(zhì)可能是腫脹、崩解的膠原纖維（由于抗原-抗體復(fù)合物引發(fā)），或是沉積于結(jié)締組織中的免疫球蛋白；也可以是由血液中滲出的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成的纖維素。并常伴有細(xì)胞碎片及/或炎細(xì)胞。

腦小血管病發(fā)病機(jī)制

①小動(dòng)脈管壁病變可導(dǎo)致缺血，如脂肪透明樣變、纖維素樣壞死，淀粉樣變，閉塞梗死、狹窄缺血。②小動(dòng)脈管壁病變可導(dǎo)致出血性病變，如淀粉樣物質(zhì)在管壁沉積等。③迂曲或變細(xì)的血管可導(dǎo)致慢性腦缺血、缺氧、脫髓鞘。④毛細(xì)血管密度降低，在老年、白質(zhì)疏松及AD患者中均存在毛細(xì)血管密度的降低。兩種類型的腦小血管病：一種是彌漫性微動(dòng)脈??；另一種是較大的動(dòng)脈病，主要發(fā)生在穿支動(dòng)脈起始部或近端。彌漫性微動(dòng)脈病系由于微動(dòng)脈纖維玻璃樣變，內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、平滑肌細(xì)胞、膠原蛋白缺陷，導(dǎo)致多發(fā)性微小梗死和白質(zhì)疏松較大的動(dòng)脈病系由于小動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致單個(gè)或數(shù)個(gè)較大的腔隙灶。

腦白質(zhì)病變的機(jī)制

一是慢性低灌注；二是腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力障礙；血腦屏障通透性增高，血漿蛋白成分滲漏進(jìn)入血管壁和周圍腦組織。

微出血

血管壁損傷微小動(dòng)脈瘤形成淀粉樣物質(zhì)沉淀引起局部發(fā)生炎性改變、血管壁破壞、血漿成分滲出顯微鏡下微出血：病灶大小約0.5-5.0mm，常為多發(fā)，不伴有臨床癥狀；與高血壓和年齡相關(guān)則多發(fā)生在基底節(jié)區(qū)和橋腦，與淀粉樣血管病相關(guān)則多分布于大腦和小腦的皮質(zhì)區(qū)域腦小血管病臨床表現(xiàn)腦小血管病急性發(fā)作表現(xiàn)為腔隙性腦梗死或者腦實(shí)質(zhì)出血。同時(shí)，患者的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，腦出血血腫容易擴(kuò)大

腦小血管病臨床表現(xiàn)

慢性腦小血管病變主要依靠神經(jīng)影像學(xué)來進(jìn)行診斷，突出表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變或者腦微出血。臨床缺乏特異性表現(xiàn)，可以沒有癥狀。嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變可以引起認(rèn)知功能下降(血管性癡呆)、抑郁、步態(tài)障礙、吞咽和排尿功能異常。認(rèn)知功能障礙以執(zhí)行和注意功能下降為主要特征，記憶功能相對(duì)完整。近年來一些研究認(rèn)為腦小血管病變也是引起老年性癡呆的原因之一腦小血管病影像學(xué)檢查腦小血管病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，起病形式可急可緩，缺乏特異性。診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，包括腦小血管結(jié)構(gòu)和功能檢查。一、磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)MRI是目前檢測(cè)腦小血管病最重要的工具。常規(guī)MRI檢查序列應(yīng)當(dāng)包括：T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、軸位彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging，DWI)、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR)、T2加權(quán)梯度回波序列(gradient-recalledecho，GRE)或磁敏感加權(quán)成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)。1.5TMRI可以滿足臨床檢查需要，3TMRI更優(yōu)，可以顯示微小梗死腦小血管病影像學(xué)檢查MRI的標(biāo)志性改變?yōu)樾掳l(fā)小的皮質(zhì)下梗死、腔隙、白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙以及微出血。此外，腦萎縮也被認(rèn)為與腦小血管病有關(guān)。(一)新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死定義為：顯示穿支動(dòng)脈供血區(qū)的新發(fā)腔隙性梗死，引起相關(guān)臨床癥狀。軸位切面顯示急性期梗死直徑小于20mm，冠狀位或矢狀位可以超過20mm。DWI對(duì)很小的病變也非常敏感，病灶直徑?jīng)]有下限。少數(shù)病例的DWI會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

腦小血管病影像學(xué)檢查(二)可能為血管起源的腔隙?？赡転檠芷鹪吹那幌抖x為：圓形或卵圓形，直徑為3～15mm，分布于皮質(zhì)下，充滿與腦脊液相同的信號(hào)，與穿支動(dòng)脈供血區(qū)陳舊梗死或者出血相關(guān)。在T2-FLAIR表現(xiàn)為中心腦脊液樣低信號(hào)，周邊繞以高信號(hào)環(huán)。在T2-FLAIR上也可以表現(xiàn)為高信號(hào)，但是在T1、T2和其他序列顯示為腦脊液樣信號(hào)。

腦小血管病影像學(xué)檢查(三)可能為血管起源的白質(zhì)高信號(hào)可能為血管起源的白質(zhì)高信號(hào)定義為：腦白質(zhì)異常信號(hào)，病變范圍可以大小不等，在T2或T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)，T1呈等信號(hào)或低信號(hào)，取決于序列參數(shù)和病變的嚴(yán)重程度，其內(nèi)無空腔，與腦脊液信號(hào)不同。腦小血管病影像學(xué)檢查(四)血管周圍間隙血管周圍間隙定義為：包繞血管、沿著血管走行的間隙。間隙中充滿液體信號(hào)，穿過灰質(zhì)或白質(zhì)，是環(huán)繞在動(dòng)脈、小動(dòng)脈、靜脈和小靜脈周圍的腦外液體間隙，自腦表面穿入腦實(shí)質(zhì)而形成。血管周圍間隙在所有序列上的信號(hào)與腦脊液相同。成像平面與血管走行平行時(shí)呈線型，與血管走行垂直時(shí)呈圓形或卵圓形，直徑通常小于3mm?？纱┻^半球白質(zhì)向心性走行，中腦、小腦罕見。在基底節(jié)下部最為明顯，局部擴(kuò)大，甚至可達(dá)10～20mm，引起占位效應(yīng)腦小血管病影像學(xué)檢查(五)腦微出血腦微出血定義為：在T2*GRE和其他對(duì)磁化效應(yīng)敏感的序列顯示出以下變化：①小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、信號(hào)缺失灶；②直徑2～5mm，最大不超過10mm；③病灶為腦實(shí)質(zhì)圍繞；④T2*GRE序列上顯示高光溢出(blooming)效應(yīng)；⑤相應(yīng)部位的T1、T2序列上沒有顯示出高信號(hào)；⑥與其他類似情況相鑒別，如鐵或鈣沉積、骨頭、血管流空等；⑦排除外傷彌漫性軸索損傷[19]。高光溢出效應(yīng)是指T2*GRE影像學(xué)上顯示的微量出血面積應(yīng)比實(shí)際含鐵血管素沉著面積大。T2*GRE顯示病灶較病理或T2顯示的病灶體積更大。高敏感系列如3T或更高場(chǎng)強(qiáng)的檢查以及磁敏感成像顯示的微量出血更為清晰，但也容易受到鐵和鈣化沉積、靜脈中的脫氧血紅蛋白和高光溢出效應(yīng)等其他因素的影響。腦小血管病影像學(xué)檢查(六)腦萎縮腦小血管病引起的腦萎縮指的是腦體積減少，但與特定的、大體局灶性損傷如外傷和腦梗死無關(guān)。不包括腦梗死所致的局部體積減少。腦小血管病影像學(xué)檢查(七)腦微梗死腦微梗死的平均直徑為0.2～1.0mm，常規(guī)的MRI無法發(fā)現(xiàn)。微梗死急性期在DWI可以表現(xiàn)為高信號(hào)，在表觀彌散系數(shù)成像中則表現(xiàn)為低信號(hào)源性或卵圓形病灶,淀粉樣血管病?？砂l(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下的微梗死。CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)形式腔隙性梗死（Lacunarinfarcts）腦白質(zhì)病變（Whitematterlesions）微出血（Microbleeds）血管周圍間隙擴(kuò)大（Dilatedperivascularspace）腦小血管病診斷推薦意見①腦小血管病可發(fā)生于不同年齡人群，其中以老年人高血壓及淀粉樣血管病相關(guān)的小血管病最為多見。②老年人出現(xiàn)漸進(jìn)性行走困難、吞咽困難、二便失禁或者認(rèn)知功能下降，應(yīng)該考慮可能為腦小血管病。③大部分腔隙性腦梗死和腦出血可由腦小血管病引起。

腦小血管病診斷推薦意見

④目前臨床上沒有直接顯示腦小血管病的檢查方法。頭顱MRI是檢查腦小血管病最重要的手段。推薦常規(guī)檢查序列包括T1、T2、T2*GRE、T2-FLAIR和DWI。這種序列組合可以滿足診斷腦小血管病變引起的腔隙性腦梗死、腦出血、腦微出血和白質(zhì)病變的需要。增加SWI可以更加敏感地反映腦微出血信息。⑤腦小血管病在MRI影像學(xué)上的表現(xiàn)主要有：新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。⑥描述腦小血管病變時(shí)應(yīng)該注意其分布和數(shù)量。腦微出血和腦白質(zhì)病變可以記錄其分布如腦葉、腦深部灰質(zhì)區(qū)或者幕下等區(qū)域。高血壓腦出血多分布于丘腦、殼核、腦橋和小腦半球；而淀粉樣血管病則多分布于腦葉和小腦半球

腦小血管病診斷推薦意見

⑦頭顱CT在腦出血即刻顯示為高密度，對(duì)腦出血的診斷有很高的特異度和敏感度，但對(duì)腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變?cè)\斷不敏感，不能顯示腦的微出血和微梗死。⑧對(duì)于腦小血管病患者，應(yīng)當(dāng)常規(guī)借助彩色眼底照相等手段對(duì)眼底視網(wǎng)膜小血管情況進(jìn)行評(píng)估與記錄。⑨動(dòng)脈硬化性大血管病常合并腦小血管病。腦小血管病的治療一、對(duì)因治療對(duì)于年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性小血管病需要控制血管危險(xiǎn)因素并進(jìn)行抗動(dòng)脈硬化治療。腦小血管炎可見于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎或繼發(fā)于系統(tǒng)性血管炎，其治療方案可參考相關(guān)指南[34]。遺傳性腦小血管病中，只有Fabry病具有特異的對(duì)因治療方案，α-半乳糖苷酶替代療法已被證實(shí)有效

腦小血管病的治療

二、控制血壓對(duì)于年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性小血管病，無論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，高血壓都是最重要的、可控的危險(xiǎn)因素，控制血壓可預(yù)防腦梗死或腦出血的發(fā)生。對(duì)于存在腦小血管病的患者，是否強(qiáng)化降壓治療更為有效，尚無足夠證據(jù)。對(duì)新發(fā)皮質(zhì)下小卒中的患者，可以考慮更為積極的降壓方案，將收縮壓降至130mmHg以下

腦小血管病的治療

三、抗血小板藥物鑒于腦小血管病發(fā)病機(jī)制中有小血管閉塞、血栓形成和血小板活化的參與，使用抗血小板藥物有一定的理論根據(jù)。但是另外一個(gè)重要原因是腦小動(dòng)脈血管壁透明樣變或者淀粉樣變性與動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化不同，使用抗栓治療效果不如大血管性腦卒中。目前尚缺乏相應(yīng)的研究資料支持缺血性腦小血管病的一級(jí)預(yù)防中抗血小板藥物的有效性，臨床上參照心腦血管病的整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來決定選用。對(duì)于癥狀性新發(fā)皮質(zhì)下小梗死灶的二級(jí)預(yù)防仍然需要選用抗血小板藥物，可以選用的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。

腦小血管病的治療

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，弊大于利。SPS3研究結(jié)果顯示，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療，并不能減少腦卒中的