他汀類藥物降脂防治冠心病2009趙

他汀類藥物降脂

防治冠心病2009中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平動(dòng)脈粥樣硬化

冠心病兩個(gè)基本因素：LDL巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)放大效應(yīng)AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature2008）動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008NatureLDL-C是臨床廣為認(rèn)可的干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)他汀能強(qiáng)效降低LDL-C，是目前最有效的干LDL-C預(yù)手段在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應(yīng)用他汀類降脂藥物２追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯４冠心病死亡率和致殘率顯著下降５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升21世紀(jì)前有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果:共計(jì)6３個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及１７萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）1.他汀類藥物組（13個(gè)試驗(yàn)）2.煙酸類藥物組（2個(gè)試驗(yàn)）3.貝特類藥物組（12個(gè)試驗(yàn)）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個(gè)試驗(yàn)）6.激素類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）7.飲食控制治療組（16個(gè)試驗(yàn)）依降脂治療方法分7大類干預(yù)組：（１）他汀類干預(yù)組中具有最大降膽固醇的效應(yīng)（平均22.9%,范圍12.8%-32.0%）薈萃分析的結(jié)果：（２）只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低他汀類藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比為0.69非他汀類試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)比率為1.03（３）只有他汀類組能顯著降低總死亡率他汀類藥物組各種死亡原因危險(xiǎn)比為0.79(95%CI0.71-0.89)非他汀類組總死亡率的危險(xiǎn)比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：“他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物。“因?yàn)樗∈悄壳敖档蚅DL－C最有效的一類藥物。2008年1月薈萃分析一：他汀用于DM的薈萃分析：

再次顯示他汀在DM患者中的治療價(jià)值18686例糖尿病患者，來自14個(gè)他汀臨床研究，平均隨訪3.4年,結(jié)果：LDL-C每降1mmol/L，全因死亡減少9%（P=0.02) 血管性死亡減少13%（P=0.001)， 非血管性死亡無顯著變化LDL-C每降1mmol/L，主要血管事件減少21%心?；蚬诿}死亡減少22%冠脈血管重建需求減少25%卒中減少21%。每治療1000例糖尿病患者，可挽救42個(gè)生命建議：所有糖尿病有心血管事件的高危患者均應(yīng)使用他汀

Lancet.2008Jan12;371(9607):117-25.

他汀治療5年，LDL-C每降低1mmol/L，可在1000個(gè)患者中使42個(gè)患者免于主要血管事件。(CTT)Collaborators,etal.Lancet2008;371:117–25無論有無心血管病史，

DM患者均能從他汀治療中獲益主要心血管事件事件%治療組對(duì)照組糖尿病合并血管性疾?。汗谛牟∑渌苄约膊】偤吞悄虿o血管性疾?。焊哐獕簾o高血壓總和所有糖尿病患者薈萃20項(xiàng)他汀一級(jí)預(yù)防研究，共入選65261例患者M(jìn)illsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-812008年12月薈萃分析二：他汀用于一級(jí)預(yù)防的薈萃分析JAmCollCardiol2008;52:1769-81他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防：

顯著降低心梗死亡率和多種心血管事件風(fēng)險(xiǎn)MillsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-81

心梗死亡率卒中死亡率非心血管死亡主要心血管事件心肌梗死所有卒中血管重建術(shù)心絞痛JUPITER：

在低?；颊咧性俅巫C實(shí)降LDL-C價(jià)值無心梗、卒中、血運(yùn)重建史LDL-C<130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點(diǎn)事件降低44%LDL-C降至55mg/dL2009年TNT-≥65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組：阿托伐他汀積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會(huì)議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率豐富循證依據(jù)表明：

應(yīng)用他汀類藥物治療明確獲益他汀防治冠心病的作用機(jī)制病理改變消退斑塊穩(wěn)定斑塊病理生理改變膽固醇(LDL-C)下降炎癥降低他汀降低心血病風(fēng)險(xiǎn)模式思考

(AmJCardiol2008)

他汀降低心血病風(fēng)險(xiǎn)模式思考他汀降低心血病風(fēng)險(xiǎn)模式思考強(qiáng)化他汀治療—心血管疾病防治的潮流變化

（2004新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評(píng)）Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要不良事件如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564臨床醫(yī)生應(yīng)用他汀的主要顧慮藥物的安全性癌癥、自殺等可能增加肝功能損害肌病發(fā)生大劑量他汀不安全長(zhǎng)期服用他汀費(fèi)用太高PCI已花費(fèi)很大合并用藥使醫(yī)療費(fèi)用難承受 他汀類不良反應(yīng)

（BMJ,2003;326:1423)164項(xiàng)試驗(yàn)（35000人，158000人年）不良反應(yīng)他汀治療組安慰劑肌溶解癥85CK>10倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高>3倍449(1.3%)383(1.1%)他汀類治療合并肝衰竭:臨床試驗(yàn)中,無1987-2000FDA記錄的報(bào)告:30例服用他汀者ALT/AST升高常呈一過性,繼續(xù)用藥,70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。單純ALT/AST升高不是急、慢性肝損傷臨床或組織學(xué)上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全。同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生。單純肝酶升高不代表肝損傷迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年偶有因肝功能衰竭住院的報(bào)道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例與他汀導(dǎo)致的AHF相關(guān).特異質(zhì)反應(yīng)他汀通常不會(huì)引起肝功能衰竭或由此導(dǎo)致肝移植/死亡他汀治療期間，大多數(shù)CK升高屬于良性，有重要臨床意義的CK增高罕見CK增加但不伴隨肌無力等其他肌損害證據(jù)并不說明他汀引起了肌損害出現(xiàn)肌無力或肌痛時(shí),即使CK正常也提示他汀誘發(fā)肌損傷如何看待他汀引起的肌酶升高慎用于肌病易感性患者對(duì)具有肌病易感性患者應(yīng)用他汀時(shí)強(qiáng)烈推薦行基線CK測(cè)定用藥過程中警惕肌肉癥狀,及時(shí)復(fù)查CK,作出判斷不提倡對(duì)于無癥狀患者常規(guī)監(jiān)測(cè)CK如何預(yù)防他汀性肌病注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測(cè)定CK，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減）。如CK中度或明顯升高，則停用他汀。如何監(jiān)測(cè)他汀性肌病停止他汀治療觀察癥狀變化及CK變化再次應(yīng)用他汀以判定癥狀是否出現(xiàn)停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活檢。

如何處理他汀性肌病他汀肌肉安全性新探索《SLCO1B1變異與他汀介導(dǎo)的肌?。蚪M的研究》探索他汀類藥物肌肉損傷的分子遺傳學(xué)機(jī)制SEARCHCollaborativeGroup,eta