酶抑制劑復(fù)合制劑治療院內(nèi)感染的思考

酶抑制劑復(fù)合制劑治療院內(nèi)感染的思考人類壽命延長各種慢性病、腫瘤患者增多各種創(chuàng)傷性治療措施的使用免疫抑制劑、放射治療及廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用眾多因素導(dǎo)致院內(nèi)感染日益嚴(yán)重院內(nèi)感染發(fā)病率高、危害嚴(yán)重院內(nèi)感染發(fā)病率約5-10%美國報(bào)道顯示：急診護(hù)理醫(yī)院每年院內(nèi)感染者達(dá)200多萬人院內(nèi)感染造成經(jīng)濟(jì)損失45億美元(處理院內(nèi)感染費(fèi)用)，平均延長住院天數(shù)4天細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌約90%以上的醫(yī)院感染為細(xì)菌所致，其中70%以上為革蘭陰性桿菌導(dǎo)致院內(nèi)感染的致病菌主要為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等青霉素類、頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等眾多抗菌藥物可用于治療院內(nèi)感染隨著細(xì)菌流行病學(xué)的變遷，酶抑制劑復(fù)合制劑是否仍能滿足當(dāng)前治療所需？青霉素G開創(chuàng)抗菌藥物治療新紀(jì)元20世紀(jì)之前，感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命十四世紀(jì)，鼠疫傳播至歐洲，造成歐洲中世紀(jì)的黑死病，許多城市因?yàn)橄偈笠吡餍卸氖徥耸兰o(jì)，霍亂大流行，在短短十五年時(shí)間內(nèi)，霍亂環(huán)游世界一周1929年，AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素；1940年，F(xiàn)lorey&.Chain分離提純青霉素G成功，開創(chuàng)了抗菌藥物治療感染性疾病的新紀(jì)元3汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年第一版.細(xì)菌耐藥性的變遷推動(dòng)了抗菌藥物的發(fā)展420世紀(jì)初40年代，青霉素進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段發(fā)現(xiàn)青霉素酶發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶21世紀(jì)初60年代，耐酶青霉素和廣譜青霉素迅速發(fā)展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代頭孢菌素迅速發(fā)展80年代，三代頭孢、單環(huán)類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯、頭孢烯類相繼上市90年代后，四代頭孢及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類上市1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).2005年.2.肖永紅.臨床抗生素學(xué).3.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)..2006年.β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶細(xì)菌耐藥問題逐漸引起重視，

針對β-內(nèi)酰胺酶開發(fā)新的抗菌藥物成為當(dāng)時(shí)藥物主要研究方向之一……青霉素酶的出現(xiàn)促進(jìn)了耐酶青霉素及頭孢菌素的發(fā)展隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，其他對酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的抗菌藥物相繼上市產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

是細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌51.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.2.ZavasckiAPetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(1):71–93β內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺類藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性臨床中發(fā)現(xiàn)的β內(nèi)酰胺酶已有數(shù)百種，Bush、Jacoby和Medeiros基于酶的功能特點(diǎn)及分子特點(diǎn)將β內(nèi)酰胺酶分為11類β內(nèi)酰胺類藥物功能分類分子分類主要生化特點(diǎn)1CAmpC酶2aAG+菌產(chǎn)生的青霉素酶2bAG-菌廣譜青霉素酶2beA廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)2brA——2cA羧芐西林酶2dD苯唑西林酶2eA頭孢菌素酶2fA碳青霉烯酶3B金屬β內(nèi)酰胺酶4未定青霉素酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)

很大程度上解決了當(dāng)時(shí)β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥問題β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制，這些酶抑制劑與對酶不穩(wěn)定的某些β-內(nèi)酰胺藥物合用時(shí)可保護(hù)后者免受β-內(nèi)酰胺的水解，從而保持其抗菌活性6β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.ButNow?分子分類功能分類克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑7酶抑制劑β-內(nèi)酰胺藥物商品名劑型克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV未通過美國FDA的批準(zhǔn)常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的臨床適應(yīng)癥適應(yīng)癥阿莫西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+++下呼吸道感染++++++++尿路感染+++++++腹腔感染+++++++婦科感染+++++++皮膚及軟組織感染+++++++++粒缺發(fā)熱+++外科預(yù)防+++++:美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥；+:文獻(xiàn)支持的適應(yīng)癥LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-1524致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—MYSTIC細(xì)菌耐藥監(jiān)測—81999-2008年MYSTIC細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對哌拉西林/舒巴坦的耐藥率呈上升趨勢耐藥率(%)PaulR.Rhomberga,etal.6DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2009,(65):414–426致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測—2006-2010年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢9耐藥率(%)1.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2010;20(16):2377-23833.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347.4.肖永紅等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2011;21(23):4896-4902.致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變

—CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測—2004-2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：近年來，鮑曼不動(dòng)桿菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢10耐藥率(%)1.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，致病菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率發(fā)生改變：

耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，腸桿菌及非發(fā)酵菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率呈上升趨勢而另一方面，耐藥菌已成為當(dāng)前主要致病菌11當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

腸桿菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的常見G-菌122005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，其檢出率呈上升趨勢，其中以腸桿菌最為常見檢出率(%)細(xì)菌百分比(%)大腸埃希菌26.9肺炎克雷伯菌屬16.1不動(dòng)桿菌屬16.1銅綠假單胞菌14.8腸桿菌屬5.7嗜麥芽窄食單胞菌4.9變形桿菌屬2.7流感嗜血桿菌2.1其他10.71.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌是最為常見的耐藥菌株2010年CHINET耐藥監(jiān)測：腸桿菌是檢出率最高的致病菌，產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高13細(xì)菌菌種耐藥菌株檢出率G-菌(71.6%)大腸埃希菌(26.9%)產(chǎn)ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌屬(16.1%)產(chǎn)ESBL菌株(43.6%)不動(dòng)桿菌屬(16.1%)——銅綠假單胞菌(14.8%)——G+菌(28.4%)金黃色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬銅綠假單胞菌MRSA朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329當(dāng)前致病菌流行病學(xué)特點(diǎn)：

產(chǎn)ESBLs腸桿菌的檢出率呈上升趨勢2005年-2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌屬的檢出率呈上升趨勢141.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5..汪復(fù)

等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.檢出率(%)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的主要原因隨著β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，對酶穩(wěn)定性更強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺類藥物相繼上市β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了當(dāng)時(shí)β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥問題15過去現(xiàn)在β-內(nèi)酰胺酶由普通酶進(jìn)展為超廣譜酶產(chǎn)ESBLs腸桿菌是院內(nèi)感染最為常見的耐藥菌株，且檢出率呈上升趨勢致病菌對復(fù)合制劑的耐藥率發(fā)生改變面對當(dāng)前細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)，現(xiàn)有酶抑制劑復(fù)合制劑是否仍能滿足臨床治療所需？影響產(chǎn)ESBLs菌株感染抗菌治療的因素16許多ESBLs的酶基因發(fā)生第一次突變時(shí)可能對藥物僅具低度水解作用，但若繼續(xù)采用該藥物治療，可能導(dǎo)致菌株發(fā)生第二次突變，導(dǎo)致耐藥ESBLs可使細(xì)菌對包括所有青霉素類、頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物及氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥ESBLs對底物的水解作用受到接種菌量的顯著影響因素一：多重耐藥因素四：與其他β-內(nèi)酰胺酶并存因素二：接種物效應(yīng)因素三：受抗菌藥物的誘導(dǎo)許多G-菌可產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶，如同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.ESBLs產(chǎn)ESBLs腸桿菌對多數(shù)抗菌藥物的敏感率低產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%17呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347數(shù)據(jù)來自Mohnarin2009年度報(bào)告：腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，致病菌來自全國114家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌敏感率(%)亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶頭孢吡肟慶大霉素氨曲南左氧氟沙星環(huán)丙沙星因素一上海：大腸埃希菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率2004-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：大腸埃希菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率多<80%18因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413上海：肺炎克雷伯菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率2004-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌屬對酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率多<70%19因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中華感染與化療雜志.2010;10(6):403-413北京：腸桿菌對酶抑制劑復(fù)合制劑的敏感率Mohnarin2010年北京地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果20因素一敏感率(%)馬序竹等.中國臨床藥理學(xué)雜志.27(1