醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的內(nèi)容與原則

醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的內(nèi)容與原則第一節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的目的和意義醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)就是科學(xué)研究具體內(nèi)容方法的設(shè)想和計(jì)劃安排。亦即在科學(xué)研究之前，由在學(xué)術(shù)方面有一定專業(yè)水平的人員，對(duì)科學(xué)研究工作全面計(jì)劃和具體方案的設(shè)計(jì)和制訂。醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的意義：①增強(qiáng)科研過程中的科學(xué)性，將誤差控制到最低限度，保證科研結(jié)果準(zhǔn)確可靠；②保證科研結(jié)果能切實(shí)回答科研題目所提出來的問題，避免“文不對(duì)題”或“跑題”情況的發(fā)生；③使科研工作能多快好省地進(jìn)行，少走彎路，避免不必要的工作或多余性的重復(fù)工作；④保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可統(tǒng)計(jì)性。第二節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容一、醫(yī)學(xué)科研題目的確立

1．題目要明確具體；

2．立題要有依據(jù)；

3．題目的性質(zhì)要明確；

4．要注意科研題目結(jié)果的預(yù)見性。

二、醫(yī)學(xué)科研構(gòu)思

醫(yī)學(xué)科研構(gòu)思指的是針對(duì)題意或與題意密切相關(guān)的假設(shè)和設(shè)想，構(gòu)思出解決題意或驗(yàn)證假說和設(shè)想的基本思路和方法。

三、醫(yī)學(xué)科研構(gòu)思的三要素1．受試對(duì)象⒉處理因素⒊試驗(yàn)效應(yīng)一、實(shí)驗(yàn)研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)三要素：1.處理因素；2.受試對(duì)象；3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)其他因素其他效應(yīng)㈠處理因素(studyfactor，treatment)例：藥劑、手術(shù)方法、毒物抓住主要處理因素區(qū)分處理與非處理因素處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化

處理因素1.研究因素的性質(zhì)：生物化學(xué)和物理因素，研究對(duì)象本身所具有的某些特征，如性別、年齡、遺傳、心理因素2.單因素、多因素及不同水平單因素設(shè)計(jì)：每次臨床研究只觀察一個(gè)研究因素的效應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：目的明確，易執(zhí)行和控制缺點(diǎn)：能說明的問題較少，效率低單因素多水平：有的臨床試驗(yàn)研究因素雖是單一的，但可有不同水平（或稱等級(jí)），即觀察一種藥物及其不同劑量的療效，不同藥物劑量就是不同的水平多因素多水平：在一次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)觀察多種因素的效應(yīng)，例如正交設(shè)計(jì)，析因設(shè)計(jì)，拉丁方設(shè)計(jì)

３、研究因素的強(qiáng)度任何性質(zhì)的因素都有一個(gè)量的問題，在臨床科研中謂之因素的強(qiáng)度研究因素的使用強(qiáng)度應(yīng)適度４．研究因素實(shí)施方法的標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展預(yù)試驗(yàn)，研究人員就可找出使用研究因素的最適強(qiáng)度，并訂出常規(guī)和制度，在正式試驗(yàn)中要加以貫徹，不允許輕易更動(dòng)在設(shè)計(jì)中應(yīng)將研究因素的使用方法規(guī)定得具體、細(xì)致，以化學(xué)藥物為例㈡

受試對(duì)象(studysubjects)動(dòng)物的選擇：種類、品系、年齡、體重、窩別、營養(yǎng)……病例的選擇：納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)受試對(duì)象1.規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇病例應(yīng)根據(jù)國際疾病分類和全國性學(xué)術(shù)會(huì)議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),研究人員可自行擬定,包括疾病病型、分期、病情輕重和急慢性進(jìn)程的判定標(biāo)準(zhǔn)以及定標(biāo)準(zhǔn)的證明。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)2.要有明確的入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)確診的患者也不一定滿足臨床科研工作的需要，應(yīng)根據(jù)研究工作的目的制訂選入的標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)要規(guī)定恰當(dāng)，一經(jīng)確定，堅(jiān)決執(zhí)行，不得改變除規(guī)定選入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)3.確定入選對(duì)象的人數(shù)，即樣本量估計(jì)樣本量時(shí)要考慮下述幾方面（1）該研究因素的有效率高低，有效率越高，觀察人數(shù)就可少些，反之就要多些（2）科研設(shè)計(jì)要求的精確度，要求的精確度越高，觀察人數(shù)就要多，反之可少些（3）顯著性水平或稱第一類（

）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率。一般

水平定為０.０５或０.０１，要求的顯著性水平越高，觀察人數(shù)就越多（4）第二類（

）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率。一般定為０.２、０.１或０.０５。１－

稱把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若將把握度定得高些，觀察人數(shù)就應(yīng)多些樣本量的估計(jì)方法應(yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)方案而定，需要事先確定：（1）檢驗(yàn)水準(zhǔn)概率（2）檢驗(yàn)效能1-（3）確定是單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)（4）容許誤差或差值δ（5）總體標(biāo)準(zhǔn)差σ或總體率π

α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或預(yù)試驗(yàn)用標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)差或樣本率來估計(jì)4、研究對(duì)象的代表性和均衡性5、選擇研究對(duì)象時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)㈢

實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)處理因素作用于受試對(duì)象的結(jié)果，通過觀察指標(biāo)表達(dá)。觀察指標(biāo)應(yīng)客觀、精確、靈敏、特異。1.客觀性：主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)。2.精確性：

準(zhǔn)確度(accuracy)或真實(shí)性（validity）：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復(fù)性（repeatability）：重復(fù)觀察時(shí)觀察值與其均值的接近程度，受隨機(jī)誤差的影響（如一致百分率、Kappa值）。試驗(yàn)效應(yīng)

試驗(yàn)效應(yīng)是通過具體的指標(biāo)觀察、檢測出來的，可以把指標(biāo)看作是鑒定效應(yīng)的尺度。

1．指標(biāo)的性質(zhì)

（1）計(jì)數(shù)指標(biāo)：

（2）計(jì)量指標(biāo)：

2．指標(biāo)的數(shù)目根據(jù)研究題目不同，所采用指標(biāo)的數(shù)目可多可少。指標(biāo)過多，抓不住主要矛盾，指標(biāo)過少，又會(huì)遺漏重要的研究信息。

3．指標(biāo)應(yīng)具備的條件

（1）指標(biāo)的有效性。指選用的指標(biāo)必須與科研題意有本質(zhì)上的聯(lián)系并能確切地反映出處理因素的效應(yīng)。

（2）指標(biāo)的客觀性?？陀^指標(biāo)能客觀記錄，如心電圖、血管造影、超聲檢查、體重測量、病理切片和大多數(shù)化驗(yàn)數(shù)據(jù)等；而主觀指標(biāo)靠受試者回答和研究人員自己判斷，極易受主觀因素的影響，如受心理狀態(tài)（醫(yī)、患雙方）、啟發(fā)暗示或感官誤差的影響，很不確切，科研中應(yīng)盡量少用。

（3）指標(biāo)的精確性。精確性有兩層含義，一為指標(biāo)的正確性，亦即能否如實(shí)地反映客觀情況；二是指標(biāo)的精密性，亦即所得數(shù)據(jù)的精密程度。既正確又精密的指標(biāo)最好；正確而不精密者其次；精密而不正確或既不正確又不精密者不可取。

（4）指標(biāo)的靈敏性。提高指標(biāo)的靈敏性是檢出效應(yīng)微量變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提高的手段主要靠檢測方法和儀器的改進(jìn)。

（5）指標(biāo)的特異性。特異性高的指標(biāo)易于揭示出事物的本質(zhì)，且不易受其它因素的干擾。五、研究步驟及順序1．一般原則。研究步驟或?qū)嶒?yàn)順序合乎邏輯，由淺入深，由表及里。可歸納為七先七后，即先現(xiàn)象后本質(zhì)，先事實(shí)后機(jī)理，先結(jié)果后原因，先大致后細(xì)節(jié)，先粗制品后純品，先極端量后適量，先輕癥后重癥。

2．一般步驟?？蒲械囊话悴襟E或程序是：查閱文獻(xiàn)及立題→初步設(shè)計(jì)→預(yù)備實(shí)驗(yàn)→修改并確定設(shè)計(jì)→正式實(shí)驗(yàn)→數(shù)據(jù)整理→補(bǔ)充設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)→結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析→論文及成果。當(dāng)然研究步驟不是千篇一律的，因科研性質(zhì)不同，每步可繁可簡，可增可刪。在醫(yī)學(xué)研究中我們所得到的結(jié)果往往偏離客觀的真實(shí)性（validity）。由任何原因造成的這種偏離，就叫做誤差（error）。人們可能永遠(yuǎn)也不可能消滅誤差，然而，我們則有可能將誤差控制在一定限度之內(nèi)，使所獲得結(jié)果仍基本上反映了客觀的真實(shí)性，這就是我們每個(gè)醫(yī)學(xué)研究者所必須把握的。誤差控制一、醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中的誤差及其來源1.抽樣誤差(Samplingerror)在選擇受試對(duì)象和分組時(shí)，容易發(fā)生抽樣誤差。要求在抽樣時(shí)注意使得抽出的樣本能大體上代表總體的情況。否則，就是有抽樣誤差。2.條件誤差(Conditionalerror)：在實(shí)驗(yàn)過程中由于組間或組內(nèi)不同個(gè)體間在實(shí)驗(yàn)條件上有所不同而引起的誤差，稱條件誤差。嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，一方面，使非處理因素的干擾降至最低限度，另一方面，使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組除選定的處理因素外，在其他方面條件完全相同，否則即可能發(fā)生誤差。除施加處理因素的操作本身之外，如季節(jié)、時(shí)間、溫度、光照、噪聲、營養(yǎng)、驚擾、言語、心理狀態(tài)等都可能引起條件誤差。另外，順序誤差（sequenceerror）也算作條件誤差之一。3.來自實(shí)驗(yàn)者的誤差實(shí)驗(yàn)者的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、知識(shí)水平、經(jīng)驗(yàn)以及熟練程度，對(duì)效應(yīng)指標(biāo)的測量有影響，可能造成誤差。由儀器來測量的客觀指標(biāo)，由實(shí)驗(yàn)者操作的，如果樣品處理不當(dāng)，儀器調(diào)試不當(dāng)，仍可能出現(xiàn)相當(dāng)大的誤差，如果用不同型號(hào)的儀器，其誤差就更大了。4.偏倚(Bias)在臨床實(shí)踐、臨床科研或推論過程中獲得的結(jié)果偏離真實(shí)值。偏倚分為三大類：選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。（1）選擇偏倚(selectionbias)：選擇對(duì)象的方法不當(dāng)而使研究的結(jié)果偏離真實(shí)的情況。例１，住院率偏倚：這是利用醫(yī)院資料進(jìn)行病例對(duì)照研究探索病因，因病例組和對(duì)照組具備和不具備某因素而出現(xiàn)了不同的住院率，從而導(dǎo)致某因素與該病的虛假聯(lián)系。例２，檢出癥侯偏倚：一些人患某種疾病，處于早期階段尚無癥狀。某因素雖不是該病的病因，但人暴露于某因素后，卻能出現(xiàn)與上述疾病相似的癥狀和體征。因而具有這種癥狀和體征的人到醫(yī)院求醫(yī)以及接受檢查的機(jī)會(huì)就相對(duì)多些。其結(jié)果是在這部分人中上述疾病的檢出率被人為地提高了，甚至還能得出這種疾病與該因素有一定程度關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤結(jié)論，這是由檢出征侯偏倚所致?，F(xiàn)以服用復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)來說明這種偏倚。例３，無應(yīng)答偏倚：無應(yīng)答者是指研究對(duì)象中那些不回答調(diào)查研究工作所提出問題的人，這種現(xiàn)象稱之無應(yīng)答。（2）信息偏倚（觀察偏倚）系指在收集資料階段由于觀察和檢測方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。例１診斷懷疑偏倚：研究人員事先已經(jīng)知道研究對(duì)象的暴露史，懷疑他（她）們已患某種疾病，于是在作出診斷或判定治療效果時(shí)，主觀上作出對(duì)研究有利的判斷。例２暴露懷疑偏倚：研究人員事前就知道研究對(duì)象的患病情況，這就可能影響影響他（她）們采用不可比的方法在病例組和對(duì)照組中探索可疑的致病因素。例３回憶偏倚：系指各比較組回憶以前發(fā)生的事或歷史，在準(zhǔn)確性和完整性上存在著系統(tǒng)差異。例４臨床資料遺漏偏倚：由于臨床資料正常、陰性、未測量或測量未作記錄所造成的臨床資料遺漏，與臨床完整的資料產(chǎn)生系統(tǒng)的差異。（3）混雜偏倚在慢性病因研究中，當(dāng)研究暴露于某一因素與疾病之間的聯(lián)系時(shí)，由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來因素的影響，從而掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這些影響稱作混雜偏倚或混雜。二、控制實(shí)驗(yàn)誤差的方法1.樣本數(shù)要適當(dāng)。2.要設(shè)置對(duì)照組，并嚴(yán)格按隨機(jī)化原則抽樣與分組。3.嚴(yán)格控制非處理因素，保持組間均衡。4.實(shí)驗(yàn)方法要盡量標(biāo)準(zhǔn)化。5.平行或重復(fù)實(shí)驗(yàn)。6.偏倚的控制（1）選擇偏倚的控制采用隨機(jī)抽樣方法將研究對(duì)象分組，盡量使兩比較組除所觀察因素外，其它條件保持均衡。在病例對(duì)照研究中常使用兩個(gè)或兩個(gè)以上的對(duì)照組，其中之一是取自一般人群。在群組研究中，如果能隨訪全部的研究對(duì)象或獲得盡可能高的應(yīng)答率，就可以在分析階段之前預(yù)防或縮小選擇偏倚。（2）信息偏倚的控制采用“盲法”收集資料盡量收集客觀指標(biāo)的資料收集資料的范圍可以適當(dāng)?shù)赜幸庾R(shí)地廣泛些。要求調(diào)查人員具備科學(xué)的態(tài)度，研究工作開始后應(yīng)嚴(yán)格按照調(diào)查工作手冊來收集資料。（3）混雜偏倚的控制在研究設(shè)計(jì)和資料收集階段限制：暴露組和非暴露組人員的條件加以限制。配比隨機(jī)化在資料整理分析階段研究人員可先將資料按已知的或可能的混雜因素的不同水平進(jìn)行分層，然后加以分析。還可采用標(biāo)準(zhǔn)化，多元分析，Logistic

回歸分析技術(shù)等。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（一）對(duì)照（control）（二）隨機(jī)化（randomization）分組（三）重復(fù)（replication）（一）

對(duì)照(control)的原則對(duì)照的意義：①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)

藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解②消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差處理組：對(duì)照組：比較結(jié)果處理因素非處理因素+處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)對(duì)照的形式

㈠空白對(duì)照(blankcontrol)：對(duì)照組不加任何處理因素。

例如：①實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。特點(diǎn)：簡單易行，但容易引起心理差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測定。

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安慰劑對(duì)照(placebocontrol)包括：空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、自身對(duì)照、相互對(duì)照、歷史對(duì)照對(duì)照的形式

㈡實(shí)驗(yàn)對(duì)照(experimentalcontrol)：施加基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件（非處理因素）。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應(yīng)+面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)

面包+非處理因素→面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)賴氨酸賴氨酸效應(yīng)對(duì)照的形式

㈢

標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)或正常值作對(duì)照