化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報資料的編寫

國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心

原副主任、研究員

孔英梅

化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報資料的編寫

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其

制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給

藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。注冊分類：

幻燈片1注冊分類及申報資料項目要求資料分類資料項目注冊分類及資料項目123456綜述資料１——６++++++藥學(xué)研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1

*5的要求

國產(chǎn)原料藥：1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產(chǎn)許可證》；3、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗報告書；6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進口原料藥：1、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；2、口岸藥品檢驗所檢驗報告書；3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。

幻燈片1.2

No.8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料；No.10質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料；No.14藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝?

No.8原料藥生產(chǎn)工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要具體；3、注意對中試工藝的研究。幻燈片3

工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線；分析比較各路線的優(yōu)缺點；說明不采用路線的原因；詳述采用路線的理由。注意：有無改進，如有改進，詳述如何改進，改進依據(jù)?；脽羝?.1

操作步驟要具體

1、合成流程圖；2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程；4、提供實際操作的一個實例?；脽羝?.2每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1

No.8制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特性2、詳細(xì)的處方篩選過程3、工藝流程圖4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝?；脽羝?

制劑處方依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長期用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。

幻燈片4.1

詳細(xì)的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設(shè)計法⑶平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（同種作用的輔料）5、評價指標(biāo)，考察項目，據(jù)劑型特點而確定。⑴基本性能評價⑵穩(wěn)定性評價(影響因素試驗)幻燈片4.2

制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、部頒）2、進口輔料附進口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報。幻燈片4.2.1

制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗，盡量與大生產(chǎn)接近，至少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4、自檢和省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。

幻燈片4.3在No.8原料藥申報資料中存在的問題

1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個手性碳的立體異構(gòu)體。2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、無反應(yīng)終點控制的方法。4、三廢處理簡單。

（實例分析存在的問題）?；脽羝?在No.8制劑申報資料中存在問題

1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3、缺少所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺少中試放大試驗考察。

（實例分析存在問題）幻燈片6申報資料8原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫）原料藥：1、制備路線及詳細(xì)依據(jù)①主要文獻(xiàn)提供的幾種路線②各路線的利弊比較③采用路線的*立插入1原料藥：2．詳細(xì)化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和工藝流程圖3．詳細(xì)操作步驟4．詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù)附：①化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)②動植物原料的來源、學(xué)名、藥用或提取部位③杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)插入1（續(xù)1）制劑：1．完整處方（1000計）2．處方依據(jù)（包括詳細(xì)篩選過程）3．詳細(xì)制備工藝4．各輔料在處方中的作用5．原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)資料試驗負(fù)責(zé)者參加者試驗日期原始資料保存處聯(lián)系人電話網(wǎng)址試驗單位蓋章插入1（續(xù)2）No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1、測試樣品的要求：純度＞99%（按申報生產(chǎn)工藝所制訂）2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純度（包括提取、精制方法）3、測試的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)別對待5、解析要全面，分析須正確。幻燈片7元素分析要求1、詳細(xì)說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除C、H、N外，其他元素測定采用的方法和條件）3、同一樣品測定兩次，實驗數(shù)據(jù)同時列出，不可取平均值。4、列出計算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析?；脽羝?.1紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶。⑵有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。⑶注意合成過程中特定基團的變化（如酯化、成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變?；脽羝?.2紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典規(guī)定進行波長校正，并報告測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡量采用易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動情況?；脽羝?.33、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。⑵必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。4、精確計算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))

核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的?譜。

幻燈片7.44、對復(fù)雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時，須進行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達(dá)合理明確對全部H、C原子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較。6、結(jié)構(gòu)式中每一個C、H均應(yīng)標(biāo)明序號。核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))質(zhì)譜（MS）分析要求1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng)的有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。幻燈片7.5單晶X-射線衍射（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對構(gòu)型測定必用）MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.64、解析要求⑴晶體學(xué)參數(shù)⑵結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子⑶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)⑷結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))

差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整的差熱分析曲線圖：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt）橫坐標(biāo)為溫度（℃）氣體，一般為氮氣流速，40ml/min3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等?；脽羝?.7熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標(biāo)為重量（mg）或重量百分?jǐn)?shù)橫坐標(biāo)為溫度（0C）氣體，一般為氮氣流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。⑴各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。⑵各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）的全部問題。⑶清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑問?；脽羝?.9在No.9結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題⑴確證用樣品無來源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C、H歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。⑶測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻(xiàn)依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致研究。（實例分析存在的問題）幻燈片8插入2申報資料9確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻(xiàn)資料（編寫）

一、單體：（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對照品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）

（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法1．理化常數(shù)2．元素分析①測試方法②測試元素齊全性③測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理論值進行比較④分析和結(jié)論⑤測試單位原始報告書的復(fù)印件

一、單體：插入2（續(xù)1）3．紅外吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典2000年版二部附錄）③樣品制備方法（參考藥典會編的“藥品紅外光譜集”）④本品與對照品比較的清晰的原圖復(fù)印件⑤測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動類型基團吸收峰強度備注

⑥解析插入2（續(xù)2）一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入2（續(xù)3）一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法4．紫外—可見吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典2000年版二部附錄）③樣品溶液的制備a．中性溶液b．酸性溶液c．堿性溶液一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入2（續(xù)4）4．紫外可見吸收光譜④本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件⑤摩爾吸收系數(shù)⑥測定數(shù)據(jù)列表化合物MaximumMinimum吸收帶歸宿備注

λmax

ε

λmin

ε

⑦解析5．核磁共振譜（′HNMR′H-′H-cosy）①儀器型號②測定條件（包括測試溶劑）③活潑氫氘取代測試④本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號化學(xué)位移（ppm）峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻(xiàn)

⑥解析（從低場到高場）一、單體：插入2（續(xù)5）（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法5.核磁共振譜

（13CNMRDEPT.13C-′H-cosycoloc）①儀器型號②測定條件（包括溶劑、內(nèi)標(biāo)）③本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件④測定數(shù)據(jù)列表碳序號化學(xué)位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注

⑤解析一、單體：插入2（續(xù)6）（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法

6．質(zhì)譜（MS）①儀器型號②測定條件③裂解途徑④本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的清晰的原圖復(fù)印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對豐度（%）備注

分子離子峰M+1⑥解析一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入2（續(xù)7）一、單體：（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入2（續(xù)8）

7．單品X-射線衍射粉末X-射線衍射①測試儀器②測試條件③測試數(shù)據(jù)列表④解析8．差向分析9．熱重分析10．其它（三）文獻(xiàn)資料（四）綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗，綜合分析這些結(jié)果的提供的信息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。二、組份（一）少組份1．有效組份分離、提純、確證結(jié)構(gòu)（參照單體）2．有效組份之間的比例（二）多組份1．組份中主要藥效成份分離、提純、結(jié)構(gòu)的確認(rèn)（參照單體）2．其它組份化學(xué)類型的確定3．影響毒性主要組份的確定（三）有效部位1．主要化學(xué)類型2．其它化學(xué)類型組份比例的確定（四）文獻(xiàn)資料插入2（續(xù)9）三、試驗負(fù)責(zé)者、參加者試驗日期原始資料保存處聯(lián)系人電話網(wǎng)址試驗單位蓋章插入2（續(xù)10）No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進行主要研究項目：⑴性狀⑵鑒別⑶檢查⑷含量測定幻燈片9原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目

1、藥品名8、含量測定2、有機藥物結(jié)構(gòu)式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、來源11、注意事項5、性狀12、貯存6、鑒別13、制劑7、檢查14、檢驗用對照品幻燈片9.1

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項的表示而定）2、來源與含量限度3、處方以1000計4、制法5、性狀6、鑒別7、檢查8、含量測定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗用對照品幻燈片9.2性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況2、溶解度：采用藥典凡例中分等級方式,溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典規(guī)定：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥物:凝點、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學(xué)方法:選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng)。如:顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反應(yīng)?；蛑苽溲苌铮捎醚苌锏奶卣?。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離。

幻燈片9.4鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)”（原料藥）對照品標(biāo)準(zhǔn)圖。UV法：若專屬性較差時，可采用二個特定波長的吸收比值提高專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）1、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘渣（藥典規(guī)定方法/限度）2、有機雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采用色譜法進行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.5原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項7、溶液的顏色、澄清度，溶液的PH值（原料藥固有性質(zhì)）8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，有針對性地設(shè)置檢查項目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱源降壓物質(zhì)，無菌等等?；脽羝?.5（續(xù)）制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍小的：2、溶出度（崩解度、釋放度）3、有關(guān)物質(zhì)4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定）7、微生物限度檢查8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢查）幻燈片9.5.1

檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量，證明能達(dá)分離。如:BP美洛昔康⑵不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進行試驗，證明能達(dá)分離。⑶原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進行試驗，證明能達(dá)分離?；脽羝?.5.2

檢查項中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基線噪音時注入的供試品量雜質(zhì)測定方法:⑴雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法）⑵加校正因子自身對照法⑶不加校正因子自身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分離度（專屬性）要求更具有實際意義，因此具體品種具體模索，初步試驗了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進一步調(diào)整破壞試驗條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果?；脽羝?.5.2.1

2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗,如：影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性研究中，未進行必要進一步研究，檢查方法的可行性就存在問題。3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾。有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究

靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度

如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0.5%。又如：某頭孢類藥物，最小檢出量0.3μg(按進樣量10mg/ml進樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查

1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GC、外標(biāo)法。2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.33、據(jù)ICH指導(dǎo)原則又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)避免使用，若在申報生產(chǎn)時仍無法避免，則用可靠的測定方法訂入質(zhì)標(biāo)中進行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶；b.臨床服用劑量大，長期服用；c.靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。檢查項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查幻燈片9.5.3（續(xù)）檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的：1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。2、提高藥物的生物利用度，增強治療效果。3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。4、改善藥物粉末的壓片性能5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查1、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型、仿制時晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時，進行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國藥典尚未規(guī)定）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn)化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的對照品在相同條件下測定的比值。檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查幻燈片9.5.4（續(xù)2）

2、無文獻(xiàn)報導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照品測定條件的一致性，以減少誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查

溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗。1、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。幻燈片9.5.5

2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放曲線，以考察溶出/釋放的均一性。至少三批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出/釋放均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時應(yīng)在不同PH值介質(zhì)中比較?；脽羝?.5.5.1檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查

3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度，中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45′時溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%。

檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間點和釋放度范圍的選擇應(yīng)能反映制劑的釋放速度和程度特征，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上，必要時可根據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當(dāng)修改。至少三個點，0.5-2小時（不得過30%，考察有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特性），最后點（大于75%，考察釋藥是否完全）。腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：一般UV法、HPLC、顯色法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色法.）應(yīng)進行方法學(xué)研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應(yīng)考察空膠殼的干擾。檢查項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡量采用中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4、申報資料注意：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意輔料的干擾。幻燈片10方法學(xué)研究應(yīng)考慮的八個方面插入3一、專屬性指在一些可能存在的組份：如雜質(zhì)、降解物、基質(zhì)等存在時對最接近的化合物的分離度，即被分析物準(zhǔn)確可靠的測定能力。二、準(zhǔn)確性指真實性或認(rèn)可的參考值與測量值之間相近似程度，在線性范圍內(nèi)三種濃度（高、中、低）各測定三次，九次結(jié)果分析插入3（續(xù)1）三、精密度規(guī)定條件下，對均質(zhì)樣品多次取樣進行一系列檢測結(jié)果的接近程度，可從三個層次考慮：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。重復(fù)性：在同樣的操作條件下