仿制品與原研藥物的區(qū)別

易瑞沙：品質(zhì)決定療效審批編號：443,388.022有效期：２０１６年９月14日－２０１７年９月１3日僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考vs.仿制品篇主要內(nèi)容原研藥：藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過程美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員從PDR中,檢查了1975-1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場III期提交全球上市全球優(yōu)化先導(dǎo)物研發(fā)/優(yōu)化臨床前試驗I期II期活性物--先導(dǎo)物目標分子--活性物項目階段程序階段產(chǎn)品階段研發(fā)一種藥物的平均花費為12億美元每個最終被患者使用的藥物都從近1萬種化合物中篩選而來LasserKE,etal.JAMA2002;287(17):2215-2220.仿制藥不等同于原研藥國家藥品安全“十二五”規(guī)劃生物等效并不完全等于臨床等效原研藥品仿制藥品20%-25%生物利用度對照生物等效臨床等效仿制藥與原研藥對比，藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何均值在80%~125%之內(nèi)均可認為兩者具有生物等效性黃浪等.北方藥學(xué)2011;8(8):83-84.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原[EB/OL].(2016-03-18)[2016-03-21]./WS01/CL0087/147583.html?from=timeline&isappinstalled=0.即使生物等效，不等同于臨床等效藥物真正的療效與安全性，只有在大樣本的臨床實際應(yīng)用中才能得到證實！123血藥濃度不完全轉(zhuǎn)化為療效生物等效性研究樣本量小生物等效性研究受試人群局限影響療效的因素很多，生物等效只能說明血藥濃度是基本等效的，但不能保證療效等效研究人數(shù)一般為18-24例，易受個體差異和其他因素干擾，產(chǎn)生偏差研究人群為18-40歲健康男性，其生理特征和老年、兒童、孕婦、疾病患者等特殊人群有區(qū)別田晶.中國藥店2014;(20)http://WWW.CQVIP.COM/qk/83667X/201420/662768278.HTML:《中國藥店》2014年第20月12-13頁生物等效性不等于臨床等效性：舉例CarterBL,etal.Pharmacotherapy1993;13(4):359-368.14010060204080120048121620240血藥濃度(ng/ml)時間(小時)品牌維拉帕米仿制維拉帕米N=8品牌和仿制維拉帕米在健康受試者中的AUC和Cmax基本一致品牌和仿制維拉帕米在健康青年志愿者中的血藥濃度-時間曲線比較10060204080120048121620240品牌維拉帕米仿制維拉帕米N=8P<0.02品牌和仿制維拉帕米在老年患者中的AUC和Cmax存在顯著差異品牌和仿制維拉帕米在老年患者中的血藥濃度-時間曲線比較血藥濃度(ng/ml)時間(小時)一項品牌維拉帕米和仿制維拉帕米進行的隨機、雙盲，交叉研究顯示：在18-45歲年輕健康受試者中，兩者的AUC和Cmax基本一致在大于65歲老年高血壓患者中，仿制維拉帕米的AUC和Cmax分別比品牌維拉帕米高43%和77%，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，且患者服用仿制藥后出現(xiàn)PR間期延長的現(xiàn)象健康受試者中獲得的生物等效結(jié)果不一定能有效推導(dǎo)至患者人群現(xiàn)狀：仿制藥的審批制需證實其在健康受試者中與品牌藥具有生物等效性即可局限性：患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性受到飲食類型，胃腸道血流，菌群狀態(tài)和合并癥等諸多因素影響，與健康人群存在差異生物等效性試驗本身存在的問題高變異藥物：如是高變異藥物則常規(guī)的試驗設(shè)計不適應(yīng)，如樣本量與置信區(qū)間的設(shè)置等，需要進行相應(yīng)的調(diào)整檢視藥物測定方法的驗證情況：如測定方法的特異性與敏感性如何，如方法學(xué)存在問題，考慮完善或變更藥物的測定方法參比制劑的質(zhì)量：由于參比制劑的質(zhì)量問題而出現(xiàn)“不等效”結(jié)果，導(dǎo)致更換參比制劑重新進行試驗的情況也有發(fā)生生物樣本采集點的選擇是否科學(xué)合理統(tǒng)計分析方法錯誤趙建中.中國執(zhí)業(yè)藥師2008;5(11):33-35.生物等效性試驗開展過程中發(fā)現(xiàn)的問題藥物制劑體外一致性評價不充分，很多藥廠在開展體內(nèi)生物等效性試驗前未進行系統(tǒng)的溶出度試驗考察，生物等效性試驗失敗后，再進行體外溶出度的比較試驗尋找原因由于受試者例數(shù)不夠?qū)е聼o法判斷制劑是否等效，有些藥廠無法接受由于受試者例數(shù)增加所帶來的支出參比制劑選擇的困難，有些原研藥品雖然獲得了進口許可，但無法在市場買到張逸凡，鐘大放.中國新藥雜志2014;23(13):1501-1505.原研藥和仿制藥在研發(fā)、制藥、療效等

各個層面均存在較大差異原研藥經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床前和臨床試驗才得以獲準上市原研藥的制備需復(fù)雜精準的工藝，仿制品僅復(fù)制原研藥主要成分的分子結(jié)構(gòu)，其余成分的添加和生產(chǎn)工藝不盡相同仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)，使得大部分仿制藥與原研藥在臨床療效方面是有區(qū)別的研發(fā)制藥療效原研藥在臨床上占有不可取代的重要地位李新剛，趙志剛.藥品評價2013;10(12):8-21.安斯泰來專欄.中華器官移植雜志2009;30(1).；FusierI,etal.PharmWorldSci2003;25(4):152-155.主要內(nèi)容影響仿制藥物臨床療效的因素楊濤等.中國藥學(xué)雜志2010;45(19):1446-1450.療效化合物原料手性、純度、雜質(zhì)等藥物制劑崩解度與溶出度、制劑穩(wěn)定性、制備工藝、制劑劑型輔料穩(wěn)定性、相容性、質(zhì)量物質(zhì)狀態(tài)晶型狀態(tài)等輔料和雜質(zhì)的區(qū)別影響耐受性影響療效影響溶出度2影響藥物轉(zhuǎn)運吸收1導(dǎo)致過敏反應(yīng)1眼部疾病1高鉀血癥1局部反應(yīng)1仿制藥療效的影響因素：輔料與雜質(zhì)原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌11.FusierI,etal.PharmWorldSci2003;25(4):152-155.2.AlAmeriMN,etal.ResultsPharmaSci2011;2:1-8.仿制藥療效的影響因素：晶型不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮1以Fujimura等人研究美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍以上，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)21.楊濤等.中國藥學(xué)雜志2010;45(19):1446-1450.2.FujimuraS,WatanabeA.JInfectChemother2012;18(4):421-427.電鏡下(×1,000)美羅培南的原研藥與仿制藥的晶體均一性比較原研藥物仿制藥A仿制藥B仿制藥C仿制藥F仿制藥H仿制藥G仿制藥D仿制藥E晶型的差異影響藥物的溶出時間：美羅培南為例仿制藥的溶解時間約為原研藥的2-4倍

(82.2秒vs20.8秒,P<0.001)FujimuraS,WatanabeA.JInfectChemother2012;18(4):421-427.0品牌20406080100120溶解時間(秒)ABCD仿制藥A-HEFGH*P<0.001P<0.001P<0.001*****原研藥晶型的差異影響藥物的穩(wěn)定性：

原研艾司奧美拉唑為例原研艾司奧美拉唑鎂鹽三水合物專利藥用晶型的穩(wěn)定性高林青等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2014;45(4):377-380.各晶型的水溶性依次為：二水合物B晶型>四水合物>二水合物A晶型>三水合物水體系中三水合物穩(wěn)定性高，依次為三水合物>二水合物A晶型>四水合物>二水合物B晶型一項研究制備了4種埃索美拉唑鎂晶型，包括二水合物A晶型、二水合物B晶型、四水合物與三水合物，對各晶型的穩(wěn)定型進行比較藥物不同晶型的穩(wěn)定性與其水溶性呈反比二水合物B晶型四水合物二水合物A晶型三水合物0.60.40.20510152025各晶型在水中的溶解度(T/℃)溶解度/g·(100g水)-1不同晶型的同一藥物對藥物穩(wěn)定性存在影響晶型的差異影響藥物療效：原研伊馬替尼為例原研伊馬替尼(β晶形)換用α晶型仿制品治療CML患者快速進展至晚期，且療效喪失AP：加速期；BC：急變期；患者至少接受9個月仿制品治療AlwanA,etal.2011EuropeanHematologyAssociation,AnnualMeetingAbstract1219.22/4220/4242/126換用仿制品后：仿制藥療效的影響因素：制劑藥物制劑的穩(wěn)定性是評價藥物有效性和安全性的重要指標之一，也是核定藥物保質(zhì)時間的重要指標，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和臨床療效對藥物制劑的質(zhì)量要求，首先是能夠保證藥物以有效濃度到達作用部位發(fā)揮作用，而且還要保證藥物在有效期內(nèi)可以穩(wěn)定的發(fā)揮作用藥物制劑不穩(wěn)定可能會引起藥物化學(xué)成分含量下降，使藥物有效性降低，而且還