(貴陽)RAS阻斷劑優(yōu)化慢性腎臟病治療

RAS阻斷劑優(yōu)化慢性腎臟病治療張訓(xùn)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院CKD是CVD的危險性最高人群

CVD是ESRD的主要死亡原因蛋白尿是心腎疾病的治療靶點CKD病人CVD的發(fā)生率高于一般人群CKD病人CVD的發(fā)生率（美國）CAD(臨床)LVH(超聲)CHF(臨床)一般人群8~13（55~64歲）203~6（55~64）CKD伴GFR降低NA25~50NACKD、血透407540CKD、腹透407540SarnakMJ，AJKD2003；41：S11中國部分地區(qū)CKD患者CVD的患病率冠狀動脈?。ㄅR床診斷）左室肥厚（超聲診斷）充血性心衰(臨床診斷)腦卒中（臨床診斷）CKD*16.5％58.5％27.7％5.6％一般人群**0.01～0.07％NANA0.06～0.25％*1,239例GFR降低的CKD患者*Sino-MONICA調(diào)查侯凡凡等，中華醫(yī)學(xué)雜志2005；85：458CVD影響中國CKD患者的預(yù)后1999年中國登記的接受透析治療的ESRD病人數(shù)為41,000例中華腎臟病雜志2001；17：77CVD死亡率占透析病人總死亡率的44.2％（上海地區(qū)）～51.0％（全國）中華腎臟病雜志2001；17：91；2001；17：77CKD與死亡危險性－系統(tǒng)復(fù)習(xí)TonelliM，JASN2006,17:2034資料來源：MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫共1371900例CKD病人CKD與無CKD病人相比，全因死亡率的相對危險性(RR)為0.94-5.0，>1.0者在41個隊列研究中有38個占93％腎功能不全病人死亡率的相對危險性為1.4-3.7GFR為80，60，40ml/min與100ml/min比較，估計死亡的相對危險差異為1.9，2.6和4.414個研究共100064例病人，平均年齡為50歲時心血管死亡率的相對危險性最高3.4，95％CI2.1-5.5圖慢性腎臟病危險分層（KDIGO）KI2005;67:2089CKD1-2期腎小球間質(zhì)損害CKD3-4期硬化-纖維化CKD5期-透析內(nèi)皮細胞功能障礙平滑肌細胞增殖LDL氧化血管鈣化氧化應(yīng)激加速型動脈粥樣硬化骨骼重塑↑肌肉代謝↓食欲↑生成脂肪細胞因子↑胰島素抵抗急性時相反應(yīng)物質(zhì)刺激單核細胞慢性炎癥污染液體貧血和營養(yǎng)不良鈣、磷異常軟組織鈣化Na+H2O過度負(fù)荷EPO抵抗尿毒癥毒素貧血、尿毒癥毒素鈣、磷異常營養(yǎng)狀態(tài)、BMINa+H2O過度負(fù)荷慢性炎癥遺傳性危險因素獲得性危險因素原發(fā)性腎病糖尿病吸煙肥胖高血壓血脂異常同型半胱氨酸血癥慢性炎癥心臟重塑神經(jīng)體液異常缺血性危險增加左心室肥厚左室舒張障礙冠狀動脈灌注降低炎癥冠狀動脈和組織鈣化生物標(biāo)志物心臟肌鈣蛋白利鈉肽非對稱性二甲基精氨酸缺血修飾白蛋白急性時相蛋白血清淀粉樣蛋白AC-反應(yīng)蛋白圖慢性腎心綜合征（CRS4型）心腎之間的病理生理相互作用生成細胞因子非生理表面輕度腎功能不全即伴有冠脈血流降低Chade，KidneyInt2006,69:266605例冠脈造影示正?；蜉p度病變（非梗阻性）病人，冠脈內(nèi)注射18-60ug腺苷，在冠脈最大充血量時最高流速與基礎(chǔ)流速比值代表冠脈血流儲備（CFR）。CFR<2.5表明冠脈微血管功能障礙結(jié)果GFR<60ml/min（n=124）最大CFR為2.6±06，GFR≥60ml/min（n=481）最大CFR為3.0±0.8。P<0.001圖各種GFR組的平均冠脈血流儲備值在透析開始前就已經(jīng)存在動脈粥樣硬化對照組302例，Scr65±2

mol/lCRF110例Scr564±43

mol/lHD345例,Scr1003±1

mol/lESRD病人血管鈣化和CVD死亡率CKD病人進入終末期以前，血管疾病已發(fā)展至極點，常因血管疾病死亡透析20年和50歲以上透析病人，100％有血管鈣化年輕透析病人比正常人早幾十年發(fā)生血管鈣化，20～30歲透析病人14/16有血管鈣化，同齡正常人為3/60（EBCT）（NEJM，2000，342：1478）血管鈣化是CVD死亡率的強預(yù)示標(biāo)志ESRD病人50％以上死于CVD，是一般人群CVD死亡率的20～30倍39例兒童與年輕透析病人的血管鈣化積分（EBCT）透析時間與鈣化的比例圖尿毒癥與非尿毒癥病人冠狀動脈的鈣化斑塊A、C60歲病人動脈粥樣硬化斑塊開始鈣化B、D59歲透析病人內(nèi)膜與中層明顯鈣化KI2005,67(s94):s120CKD：心血管等危病大量證據(jù)表明：不僅腎衰(CKD5期)患者是心血管發(fā)病和死亡的高危人群，CKD早期即已高發(fā)心血管事件，應(yīng)當(dāng)重視心血管疾病的早期干預(yù)AHA最新指南：將CKD作為心血管等危病，并認(rèn)為所有階段的CKD患者均為心血管疾病的“最高危人群”MenonV,etal.KidneyInt.2005;68:1413單位尿標(biāo)本一次尿晨尿24hmg/24h30ug/min20mg/mmolcr3mg/gcr30微量白蛋白尿正常值高限BrennerBM，認(rèn)為24h尿蛋白>2mg，尿蛋白/肌酐>2mg/g即不正?！罢！狈秶椎鞍啄虿∪诵难苁录奈ｋU性研究人群預(yù)后危險判斷高危人群隨機研究的posthoc分析HOPE已知血管疾病或糖尿病加另一個危險因素n＝9043CV死亡非致命中風(fēng)非致命MI尿白蛋白/肌酐比值>1.9mg/g時危險性開始增加，每增加4mg/g危險性增加6％LIFE高血壓與LVHn＝8206CV死亡非致命中風(fēng)非致命MI尿白蛋白/肌酐排泄率>2.2mg/g危險性開始增加，排泄率為14～22mg/g比<2.2mg/g增加60％，排泄率每增加10倍危險性增加55％研究人群預(yù)后危險判斷社區(qū)居民隊列分析PREVEND荷蘭社區(qū)居民n＝40548CV死亡非CV死亡晨尿白蛋白濃度每增加2倍，CV死亡危險性增加29％非CV死亡增加12％哥本哈根社區(qū)居民老年（50-89歲）無心腎衰竭n＝626CV死亡、MI、中風(fēng)、TIA、不穩(wěn)定心絞痛、CHF尿白蛋白/肌酐比值>18.4mg/g與≦18.4mg/g比，危險性增加2.3倍哥本哈根市心臟研究市民無冠心病者n＝2762冠心病和死亡尿白蛋白≦6.9mg/24h與>6.9mg/24h相比，危險性增加2倍，>21mg/24h者增加2.2倍Framingham心臟研究社區(qū)居民無糖尿病和高血壓n＝1499新發(fā)生高血壓（JNC－7標(biāo)準(zhǔn)）以尿白蛋白/肌酐≦1.7mg/g為基準(zhǔn)，比值為1.7～3.8mg/g時，發(fā)生高血壓的危險性增加90％Framingham心臟研究社區(qū)居民無糖尿病和高血壓n＝1568CV死亡、MI、中風(fēng)、TIA、心絞痛、CHF、跛行尿白蛋白/肌酐男性≧3.9mg/g，女性≧7.5mg/g，CVD事件危險性增加3倍Nord－Trondelag健康研究挪威社區(qū)人群無高血壓糖尿病或CVDn＝1989死亡尿白蛋白/肌酐≧6.7mg/g死亡危險性增加2.3倍PREVEND研究：尿蛋白水平與心血管及非心血管死亡率顯著相關(guān)HillegeL,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939尿白蛋白濃度（mg/L）尿白蛋白濃度（mg/L）風(fēng)險比風(fēng)險比CV死亡非CV死亡n=40,548受試者，年齡28-75歲（Groningen地區(qū)）BakrisGL.CJASN2008,3,s336例基礎(chǔ)蛋白尿≥3g/d者應(yīng)用雷米普利1個月后尿蛋白的變化與6個月后GFR下降率的關(guān)系。蛋白尿下降幅度越大，GFR下降率越小ACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency(AIPRI研究)MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939首次證實貝那普利能夠延緩腎功能不全進展的里程碑研究

100%80%60%40%20%0%主要終點：肌酐倍增和透析貝那普利31/300安慰劑57/283年0123未達到終點的患者百分?jǐn)?shù)P<0.001減少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939貝那普利明顯延緩不同程度腎功能不全的進展-80-70-60-50-40-30-20-100相對危險度降低（%）≤1g>1to<3g≥3g>45ml/min≤45ml/min24小時尿蛋白肌酐清除率↓71%↓46%↓31%↓53%

↓66%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939最佳抗蛋白尿劑量的RAS抑制劑的腎保護作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究目的和設(shè)計研究目的：研究將ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度減少蛋白尿的劑量能否進一步改善腎臟預(yù)后研究設(shè)計：隨機、開放標(biāo)記、終點分析設(shè)盲（PROEB）設(shè)計HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:病人和干預(yù)360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，隨機分4組貝那普利(10mg/d)；貝那普利

(10-40mg/d)氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究終點主要終點：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要終點：尿蛋白排泄率，腎功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:試驗流程組1組2組3組4貝那普利氯沙坦導(dǎo)入期滴定期治療期滴定劑量滴定劑量星期月10mg10mg1010505050mg50-200mg10-40mg50mg-8048121636HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:主要終點分析減少51%P=0.0280122436月主要復(fù)合終點（%）403020100第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：氯沙坦常規(guī)劑量組第3組：貝那普利滴定劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:次要終點分析0122436012243601224360122436第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組蛋白尿的變化（%）肌酐清除率（ml/min/1.73m2）血壓（mmHg）eGFR（ml/min/1.73m2）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD結(jié)果：最佳抗蛋白尿劑量氯沙坦100mg57%150mg14%200mg11%>200mg4%無反應(yīng)7%貝那普利20mg61%3