中藥實施GMP的要求與發(fā)展趨勢

中藥實施GMP的要求

與發(fā)展趨勢2008.7長春2007.7敖東第一部分中藥概述認識中藥中藥相對西藥而言，是人們對我國傳統(tǒng)藥物的總稱。中藥也叫本草，包括：植物、動物、礦物及其加工品。中藥有幾千年歷史，是我國勞動人民長期與疾病斗爭的實踐總結(jié)。中藥有著獨特的理論體系和應(yīng)用形式，充分反映了我國自然資源及歷史，文化等方面的特點。中藥具有藥性（四氣五味）、歸經(jīng)、功能、主治和配伍（君、臣、佐、使）等，其功能是以中醫(yī)術(shù)語來表述的。它具有兩個明顯的特點：--必須在中醫(yī)中藥理論指導(dǎo)下用于臨床；--原料來自天然，絕大部分產(chǎn)自于中國，少部分進口。中藥與西藥的區(qū)別項目中藥西藥原料來源不同天然人工理論體系不同傳統(tǒng)中醫(yī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)制備方法不同物理化學(xué)治療目的不同整體病癥中藥的特殊性原料來源廣泛。現(xiàn)有中藥材品種1萬余種，受產(chǎn)地、氣候、采收季節(jié)等自然因素影響較大；炮制加工復(fù)雜。挑、選、洗、切，蒸、炒炙、煅，靠人工經(jīng)驗控制；生產(chǎn)過程多變。提取參數(shù)范圍較寬，干燥時間較長，制劑加工環(huán)節(jié)較多；質(zhì)量標準簡單。中間產(chǎn)品缺乏可控制參數(shù)，成品標準缺乏有效成分指標。中藥生產(chǎn)加工過程現(xiàn)代中藥生產(chǎn)加工過程一般由三部分組成：前處理加工、提取加工、制劑加工前處理加工：凈制、切制、炮炙（蒸、炒、炙、煅）等提取加工：浸出、蒸發(fā)、精制、干燥等制劑加工：按劑型類別進行加工由于科技的進步，中藥生產(chǎn)已由手工作坊式生產(chǎn)實現(xiàn)了向工業(yè)化大生產(chǎn)的過渡，其生產(chǎn)的過程控制也必然要實現(xiàn)由經(jīng)驗控制向科學(xué)管理的轉(zhuǎn)變。中藥現(xiàn)代化的生產(chǎn)必須實行規(guī)范化管理，即在中藥生產(chǎn)的全過程實施GMP中藥質(zhì)量標準現(xiàn)狀質(zhì)量標準是實施GMP的前提條件，是對GMP實施結(jié)果判斷的依據(jù)現(xiàn)有中藥質(zhì)量標準不適應(yīng)GMP的要求，缺乏對藥品質(zhì)量評價的基礎(chǔ)物質(zhì)體系。換句話說，檢驗合格的藥品不一定是有效的藥品。部分中藥質(zhì)量標準內(nèi)容簡單，有的僅有性狀、鑒別項目，有的含量檢測僅僅是評價性指標，而非有效成分。傳統(tǒng)的制法要求不符合工業(yè)化大生產(chǎn)的實際情況，落后的標準，限制了先進技術(shù)在中藥生產(chǎn)的推廣。企業(yè)研發(fā)環(huán)節(jié)與生產(chǎn)環(huán)節(jié)脫節(jié)，新藥開發(fā)制定的質(zhì)量標準是一個報批的質(zhì)量標準，不是基于質(zhì)量控制的標準中藥實施GMP的關(guān)鍵點由于中藥生產(chǎn)的特殊性，決定中藥實施GMP決不是簡單的“拿來主義”，要在對GMP深刻理解的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥特點實施GMP中藥實施GMP是東西方文化的對接，是傳統(tǒng)經(jīng)驗管理向現(xiàn)代規(guī)范管理的轉(zhuǎn)變中藥實施GMP的關(guān)鍵不是在外部條件（如：廠房、設(shè)備水、空氣）的控制上，而是在內(nèi)在質(zhì)量的控制上中藥實施GMP必須建立在從原料來源、生產(chǎn)加工、質(zhì)量檢驗全過程控制的基礎(chǔ)上。中藥實施GMP的關(guān)鍵點：--藥材質(zhì)量如何保證穩(wěn)定--炮制和提取過程如何規(guī)范--質(zhì)量標準如何控制第二部分

中藥實施GMP的要求實施GMP的意義GMP是英文“GoodManufacturePractice”一詞的縮寫，可以直譯為“良好制造規(guī)范”，我國的GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”；是對藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進行控制和管理的基本要求，適用于藥材炮制加工、中藥提取、制劑加工全過程目的是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準要求和質(zhì)量標準的藥品。--把影響藥品質(zhì)量的人為差錯減少到最低程序--防止一切藥品污染現(xiàn)象的發(fā)生以保證藥品質(zhì)量實施GMP的意義實施GMP向傳統(tǒng)的經(jīng)驗管理提出了挑戰(zhàn)，向規(guī)范化、科學(xué)化、制度化管理邁進。實施GMP是與國際接軌的必然要求，是藥品國際貿(mào)易中的質(zhì)量保證。實施GMP已走向法制化軌道，成為中藥進入市場的先決條件。實施GMP強調(diào)全員、全過程管理，可以有效保證生產(chǎn)出百分之百合格的中藥產(chǎn)品。中藥實施GMP的關(guān)鍵要素中藥實施GMP的五大要素：人、機、料、法、環(huán)。--組織一支訓(xùn)練有素的人員隊伍（包括管理人員和生產(chǎn)人員），建立組織機構(gòu)，明確職責(zé)分工--建立適宜生產(chǎn)的廠房、設(shè)施，滿足藥品生產(chǎn)的“硬件”要求--選購符合法規(guī)、標準要求的物料--用經(jīng)過驗證的方法進行生產(chǎn)，對生產(chǎn)過程進行嚴格控制和質(zhì)量管理；建立保證藥品質(zhì)量的各項規(guī)章制度--通過可靠的檢驗手段得到準確的檢測結(jié)果；并進行完善的售后服務(wù)（包括藥品收回和不良反應(yīng)管理）。這些要素落實到一個具體品種中，可歸結(jié)為“五個一”：“一個物料來源”、“一個工藝規(guī)程”、“一個批生產(chǎn)記錄”、“一個質(zhì)量標準”、“一項驗證工作”。通過變更和偏差的控制，維持中藥生產(chǎn)的持續(xù)、穩(wěn)定狀態(tài)對廠房設(shè)施的要求廠區(qū)內(nèi)及周圍的環(huán)境應(yīng)整潔，不得有污染源按生產(chǎn)、行政、輔助、生活等合理布局，生產(chǎn)與行政輔助區(qū)域要分開人、物流道路要分開廠區(qū)要綠化、做到道路平整，土不見天倉庫應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，保證中藥材、中藥提取物和中藥制劑的儲存要求，并進行實時監(jiān)控。對廠房設(shè)施的要求中藥生產(chǎn)應(yīng)按工藝流向布局，避免迂回往返，各操作間面積要滿足生產(chǎn)要求，不得相互妨礙。中藥材的挑選、切制、粉碎、混合等易產(chǎn)生粉塵的操作，應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴散，避免交叉污染。中藥材的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)要求相適應(yīng)，有良好的排風(fēng)、排潮設(shè)施。用于直接入藥的凈藥材、干浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作應(yīng)有相應(yīng)的潔凈度要求應(yīng)設(shè)立物料、輔料、包材以及半成品中轉(zhuǎn)間，以便于物料存放和中轉(zhuǎn)。潔凈區(qū)要考慮必要的更鞋、更衣、容器具清洗和存放、衛(wèi)生工具、洗衣房的房間。

對設(shè)備選擇的要求要選用機械化、自動化設(shè)備替代傳統(tǒng)的手工操作，做到生產(chǎn)過程的密閉、連續(xù)、可控。設(shè)備選型要符合中藥生產(chǎn)要求，能在工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運行。設(shè)備應(yīng)易于清洗、消毒和滅菌。設(shè)備安裝應(yīng)便于操作、維修和保養(yǎng)。設(shè)備選擇應(yīng)有利于防止差錯和減少污染。設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)不得污染藥品，材質(zhì)一般不銹鋼，不產(chǎn)生脫落物。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對中藥生產(chǎn)造成污染。保證藥材質(zhì)量的穩(wěn)定中藥材是中成藥生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥材質(zhì)量的好壞直接影響藥品質(zhì)量和療效。要保證藥材質(zhì)量，必須做到：--對中藥材來源進行控制，固定產(chǎn)地、采收季節(jié)、采摘方式等。對多來源的中藥材應(yīng)固定品種，保證基源穩(wěn)定。--為了保證中藥制劑質(zhì)量均一，應(yīng)對中藥材進行鑒定和檢驗，檢驗合格后方可投料。當(dāng)藥材質(zhì)量標準的檢測項目與制劑的指標成分不一致時，應(yīng)在中藥材質(zhì)量標準中增加成品指標成分的檢測。--根據(jù)藥材特性，采取必要的儲存、養(yǎng)護措施。應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別儲存各類中藥材，易揮發(fā)、生蟲、霉變、泛油的中藥材應(yīng)按陰涼條件儲存；儲存鮮活中藥材應(yīng)有低溫冷藏設(shè)施。保證藥材質(zhì)量的穩(wěn)定要按規(guī)定的處方量投料--以凈藥材或炮制品粉碎后的數(shù)量投料，不能用毛料數(shù)量作為處方量投料--細貴料一般以藥粉作為處方量投料--規(guī)定用提取物、揮發(fā)油、流浸膏、浸膏的按實際處方量投料--需提取的藥材，提取的批量相對制劑的批量擴大相應(yīng)倍數(shù)時，藥材投料量也要擴大相應(yīng)的倍數(shù)制定明確工藝規(guī)程工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。工藝規(guī)程是中藥生產(chǎn)的技術(shù)標準，是企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)管理的核心文件，依照工藝規(guī)程能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、可控、具有重現(xiàn)性的產(chǎn)品中藥生產(chǎn)工藝規(guī)程要體現(xiàn)中藥生產(chǎn)的特點，對生產(chǎn)過程的變量因素要控制在一定范圍，對定性的描述要數(shù)據(jù)化，主要是炮制加工的參數(shù)，提取浸膏的收率范圍依據(jù)工藝驗證結(jié)果，確定工藝參數(shù)，由于每批產(chǎn)品浸膏的數(shù)量對會發(fā)生變化，處方中的輔料數(shù)量也會發(fā)生變化生產(chǎn)工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)按程序批準，并進行必要的變更驗證制定明確工藝規(guī)程每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝的操作要求。工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)包括：--每種中藥材質(zhì)量標準及處方組成（標準投料量）--中藥前處理及炮制方法和要求；--中藥提取生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：提取溫度、時間、次數(shù)；--制劑及包裝生產(chǎn)過程和操作步驟說明--中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準;--藥材、中間體、浸膏、成品儲存要求，明確儲存條件及時限；規(guī)范炮制加工過程炮制加工要由經(jīng)驗操作向規(guī)范操作轉(zhuǎn)變，制定的崗位操作規(guī)程科學(xué)、具體，有可操作性對關(guān)鍵控制點要制定科學(xué)合理的控制參數(shù)，能量化的數(shù)據(jù)一定要具體潤藥時不同的品種工藝不同，要確定合理的用水量、浸潤時間，作到藥透水盡對炒藥溫度要進行控制，文火、武火要用具體溫度范圍來量化，炒焦、炒黃應(yīng)用具體性狀來描述，也可在崗位建立炮制品的標本做對照炮炙加工使用的輔料要與藥材確定配比關(guān)系干燥的時間、溫度要進行控制，確定合理的參數(shù)規(guī)范炮制加工過程根據(jù)不同類藥材的特點選擇不同的加工方法--對于花果類藥材、礦物類藥材有的只需要凈制--全草入藥的藥材，有效成分為水溶性成分的要采用淋洗的方式，藥材潔凈度符合要求的也可以不洗--藥材切制主要為了提取時有效成分的浸出，切制規(guī)格與飲片有所不同--藥材干燥要根據(jù)不同品種的特性，選擇不同的干燥工藝，含揮發(fā)性成分的藥材要低溫干燥加工的炮制品要制定中間品質(zhì)量控制標準對提取過程進行有效的控制提取過程的有效控制是實施GMP的難點，面對的是如何對有差異的原料采用無差異的控制方式在藥品研發(fā)階段要考慮提取工藝的設(shè)計，不能用實驗室的方法替代大規(guī)模生產(chǎn)，要保證實際生產(chǎn)方法與質(zhì)量標準中的制法無質(zhì)的改變由于中藥材成分復(fù)雜、不穩(wěn)定，而提取的有效物質(zhì)又不確定，導(dǎo)致提取數(shù)量波動較大。中藥提取包括提取、濃縮、純化、干燥等過程，是溶劑進入藥材，將有效成分從固相轉(zhuǎn)移到液相，由液相變?yōu)楣滔嗟倪^程。影響浸出的因素主要有溶劑、溫度、壓力、時間、藥材粒度與液體的流動狀態(tài)等。提取要保證浸出物質(zhì)數(shù)量的穩(wěn)定，必須對使用溶劑的數(shù)量以及溫度、壓力、時間等過程參數(shù)進行合理的控制對提取過程進行有效的控制提取方法的改變要進行驗證，有質(zhì)的改變要重新報批下列提取方法改變，可能導(dǎo)致提取的基礎(chǔ)物質(zhì)改變--改變?nèi)軇╊愋突驖舛?，如水提變醇提，醇提濃度改?-改變提取方法，如滲漉改為回流提取--改變提取溫度，如100℃提取改為常溫提取--沉淀用溶劑發(fā)生改變下列變更可能不會導(dǎo)致提取的基礎(chǔ)物質(zhì)改變--提取溶劑用量調(diào)整，提取時間改變--提取設(shè)備更新?lián)Q代--滲漉速率的調(diào)整--不發(fā)生分子截留的過濾方法改變設(shè)計合理的批生產(chǎn)記錄記錄是生產(chǎn)過程的真實體現(xiàn)，反映生產(chǎn)的實際過程。每批藥品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制訂。主要記錄加工使用物料的數(shù)量、批號，加工過程時間、參數(shù)、產(chǎn)出品的數(shù)量等真實情況，具有追溯性由于中藥前處理和提取生產(chǎn)過程比較復(fù)雜，各味藥材的加工方法、數(shù)量都不同（有粉碎的、有提取的、有使用浸膏的、有直接使用揮發(fā)油的），前處理、提取生產(chǎn)記錄無法與制劑批生產(chǎn)記錄一一對應(yīng)前處理可以單獨設(shè)計生產(chǎn)記錄（只要具有追溯性），最好按炮制品的品種單獨設(shè)計生產(chǎn)記錄，并對加工的炮制品編制批號，以炮制品作為提取或制劑生產(chǎn)的原料投料，如批量與制劑不能一一對應(yīng)，批記錄可單獨歸檔。提取記錄也可以和制劑分開，提取的批量可以是制劑的幾倍量設(shè)計合理的批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括:--產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號;--生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間;--每一生產(chǎn)工序的負責(zé)人簽名;--重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名;必要時，還應(yīng)有操作(如稱量)復(fù)核人員的簽名;--每一原輔料的批號和(或)檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量(包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量);--所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號;--中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名;--不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算;--特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準。驗證管理98版GMP驗證的定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。能達到預(yù)期結(jié)果，這才是驗證的目的之所在驗證管理驗證的原則--驗證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，它是實施GMP的基礎(chǔ)。--驗證是確立中藥生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的必要手段。--驗證目的是為了確定中藥生產(chǎn)目標的重現(xiàn)性、可靠性驗證方法：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證驗證是企業(yè)的持續(xù)性工作，企業(yè)一旦經(jīng)過驗證，就要維持驗證狀況--變更控制--定期回顧--周期性再驗證--承諾保持持續(xù)的驗證狀態(tài)驗證管理驗證要求--新設(shè)備、新廠房投入使用前，要進行前驗證--中藥新產(chǎn)品、新工藝投產(chǎn)前，在充分研究的基礎(chǔ)上可以進行同步驗證--當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它因素發(fā)生變更時，應(yīng)進行確認或再驗證，必要時，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。--回顧性驗證一般適用于工藝總結(jié)，建立在完整的數(shù)據(jù)統(tǒng)計的基礎(chǔ)上--企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)的主要產(chǎn)品進行年度回顧總結(jié)，以確認產(chǎn)品工藝質(zhì)量是否穩(wěn)定可靠，是否對工藝進行再驗證驗證管理當(dāng)企業(yè)已通過認證時，再驗證是主要工作再驗證可分為兩大類：－周期性再驗證，空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、計量系統(tǒng)－變更性再驗證，原輔材料改變、工藝變更、設(shè)備改變清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以防止生產(chǎn)過程中的交叉污染驗證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準的方案實施;驗證工作完成后，應(yīng)寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證結(jié)果和結(jié)論(包括評價和建議)應(yīng)有記錄并存檔。根據(jù)驗證的結(jié)果建立中藥生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。生產(chǎn)現(xiàn)場的管理生產(chǎn)前要確認有無上批產(chǎn)品遺留物生產(chǎn)崗位不得存放與生產(chǎn)無關(guān)的物品物料擺放要整齊，并應(yīng)有相應(yīng)的標識物料貯存間、中間站應(yīng)專人管理、無關(guān)人員不得隨意進入潔凈區(qū)同一操作間不得同時生產(chǎn)兩個批量的產(chǎn)品手不要直接接觸藥品維修和保養(yǎng)設(shè)備不能妨礙生產(chǎn)操作要輕拿、輕放，避免粉塵飛揚生產(chǎn)結(jié)束后要及時清場，容器具有不要在崗位存放中藥生產(chǎn)現(xiàn)場管理模式清潔——清除現(xiàn)場內(nèi)的污染物，防止污染，環(huán)境整潔整齊——將物品按規(guī)定擺放整齊，明確標識規(guī)范——按SOP規(guī)范化操作，確保藥品質(zhì)量素質(zhì)——員工形成良好習(xí)慣，工作認真負責(zé)安全——按安全技術(shù)要求操作，防止事故發(fā)生協(xié)調(diào)——各工序有序銜接，避免差錯發(fā)生監(jiān)督——建立監(jiān)督檢查機制，規(guī)范生產(chǎn)操作行為對質(zhì)量標準和質(zhì)量控制的要求

要制定中藥材、輔料、包裝材料、中藥飲片、中成藥的質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程中藥材要按藥典或地方炮制規(guī)范的標準制定內(nèi)控標準，中藥飲片的質(zhì)量標準有炮制品標準按炮制品標準制定，無炮制品標準的參照藥材標準制定。中成藥內(nèi)控標準應(yīng)高于法定標準，生產(chǎn)過程應(yīng)按內(nèi)控標準進行控制。質(zhì)量管理部門要履行決定物料和中間產(chǎn)品使用、不合格品處理程序的，檢驗要有原始記錄對檢驗儀器和設(shè)施的要求中藥實驗室一般應(yīng)考慮下列功能間理化實驗室（含毒氣柜）標準溶液配制及貯存（有溫控要求）普通儀器室精密儀器室（符合儀器技術(shù)要求）天平室（有溫控要求）高溫室留樣觀察室（分普通條件和陰涼條件留樣）中藥標本室化學(xué)試劑庫（含毒品庫）無菌和微生物限度檢驗實驗室第三部分

中藥實施GMP的發(fā)展趨勢中藥生產(chǎn)涉及到中藥種植、采收加工、飲片炮制、提取工藝、中藥制劑加工等一系列過程，質(zhì)量控制貫穿于其中的每一環(huán)節(jié)，并有很強的系統(tǒng)性。要實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化必須朝著標準化、規(guī)范化方向邁進。在中藥生產(chǎn)全過程實施GMP規(guī)范化管理，是與國際市場接軌的唯一出路。07年SFDA修訂了《藥品GMP認證現(xiàn)場檢查評定標準》，并且正在修訂GMP規(guī)范，新標準內(nèi)容將向歐美發(fā)達國家GMP規(guī)范靠攏

了解GMP發(fā)展的趨勢

GMP是一個動態(tài)的發(fā)展過程，又稱cGMP21世紀ICH、FDA、EU不斷推出GMP新規(guī)范和實施指南--質(zhì)量源于設(shè)計（QbD），將藥品質(zhì)量的概念前提--過程分析技術(shù)（PAT），鼓勵創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術(shù)、新裝備--注重檢查效果的六大體系檢查：廠房設(shè)施、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、包裝和標簽體系、實驗室控制體系--在遵循規(guī)范的同時，注重過程的控制與結(jié)果，生產(chǎn)管理過程中的變更控制與偏差處理--將風(fēng)險管理與質(zhì)量體系一體化以確保產(chǎn)品的質(zhì)量——21世紀cGMP的行動指南--強化藥品安全有效的前期控制，注冊批準前現(xiàn)場檢查--確定受權(quán)人在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位--無菌藥品的保障措施要求越來越高--驗證工作不斷擴展，檢驗方法、計算機……21世紀cGMP的新話題質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）—藥物開發(fā)的新思路過程分析技術(shù)（PAT）—生產(chǎn)控制的新手段變更控制與偏差處理—生產(chǎn)管理的新概念質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）—質(zhì)量管理的新理念質(zhì)量受權(quán)人制度—藥品監(jiān)管新舉措電子記錄、電子簽名（Part11）—計算機管理的新要求質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）

—藥物開發(fā)的新思路QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法。從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。設(shè)計空間概念。在藥物開發(fā)階段對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系充分的研究和理解，并進行風(fēng)險評估，確定的影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)可以是一個范圍。對此，申請者可以向FDA提出設(shè)計空間的申請，并將設(shè)計空間的詳細研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評估和批準后，在生產(chǎn)過程中，申請者可以在已批準的設(shè)計空間內(nèi)靈活操作，不用申請變更。彈性監(jiān)管的概念。對監(jiān)管部門來說，希望了解工藝對產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，通過評估認為企業(yè)對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，監(jiān)管部門將減少監(jiān)管的頻次。質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）

—藥物開發(fā)的新思路實施QbD的意義：--對產(chǎn)品質(zhì)量高度保障，將藥品質(zhì)量的概念前提，在藥物研發(fā)階段就要考慮最終產(chǎn)品質(zhì)量。--對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，可以提高生產(chǎn)工藝的效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為。--給新技術(shù)、新方法的應(yīng)用提供空間

--QbD是一個三贏結(jié)果：對于生產(chǎn)者來說，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對于監(jiān)管者來說，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對于病人來說，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）

—藥物開發(fā)的新思路QbD對我們的啟發(fā)：--藥物研發(fā)與生產(chǎn)不能脫節(jié)，研發(fā)部門與生產(chǎn)部門要充分的溝通和交流，在研發(fā)階段就要引入GMP的理念。--要重視藥品生產(chǎn)工藝的研究，使研究的生產(chǎn)工藝與實際生產(chǎn)相一致。--要重視藥品質(zhì)量風(fēng)險分析，在研究階段對存在的各種風(fēng)險因素進行充分的評估，確保藥品的安全--SFDA出臺“藥品注冊管理辦法”，藥品注冊工藝核查和GMP認證現(xiàn)場檢查相結(jié)合--修訂的“藥品認證檢查評定標準”要求：藥品應(yīng)嚴格按照注冊批準的工藝生產(chǎn)--由于中藥生產(chǎn)可變因素較多，設(shè)計空間的概念對中藥生產(chǎn)尤為重要，確定合理的工藝參數(shù)范圍，可以有效地保證藥品質(zhì)量過程分析技術(shù)（PAT）

—生產(chǎn)控制的新手段PAT是一個生產(chǎn)設(shè)計、分析和控制的體系，該體系通過對原始物料質(zhì)量、中間物料質(zhì)量和工藝的關(guān)鍵數(shù)據(jù)進行“實時”在線監(jiān)控，以確保成品質(zhì)量的系統(tǒng)。PTA的理念：--藥品質(zhì)量不是檢驗出來的，是建立在設(shè)計的基礎(chǔ)上--PTA的關(guān)鍵是理解和控制生產(chǎn)工藝--應(yīng)用科學(xué)技術(shù)及風(fēng)險評估來達到GMP要求和符合監(jiān)管要求--工藝參數(shù)的變更在可控的范圍內(nèi)過程分析技術(shù)（PAT）

—生產(chǎn)控制的新手段PTA的方法和手段--多變量數(shù)據(jù)采集與分析。在開發(fā)過程中找到關(guān)鍵工藝過程變量，利用統(tǒng)計分析確定變量之間的關(guān)系--工藝過程分析儀，利用光譜分析儀（近紅外、中紅外、紫外可見）、顆粒分析儀等控制工藝變量，實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的目標控制--不斷改進工藝，用科學(xué)的數(shù)據(jù)來支持批準后的變化--在中藥提取過程中，采用PAT技術(shù)，可實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動化、連續(xù)控制過程分析技術(shù)（PAT）

—生產(chǎn)控制的新手段PTA應(yīng)用實例：

1、原料檢驗：傳統(tǒng)的原料檢驗是隨機抽樣到實驗室檢測，一個樣品的檢測報告需要幾小時甚至1天的時間才能得到。近紅外（NIR）技術(shù)的應(yīng)用使得原料檢驗工作可以直接在倉庫或卸貨現(xiàn)場進行，甚至不需打開樣品內(nèi)包裝，分析時間只需幾秒鐘。2、藥品生產(chǎn)操作過程實時監(jiān)控：制藥生產(chǎn)過程由一系列單元操作，每一項操作工藝參數(shù)的變化都會影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量；傳統(tǒng)操作由于缺乏有效的過程檢測手段，大多只能根據(jù)經(jīng)驗進行判斷。NIR技術(shù)為這些操作提供了有效的過程檢測手段，能夠?qū)崿F(xiàn)這些單元設(shè)備的數(shù)字化和定量化運行。過程分析技術(shù)（PAT）

—生產(chǎn)控制的新手段3、成品質(zhì)量檢驗：傳統(tǒng)方法均需要破壞樣品，只能隨機進行抽樣檢查，且檢測速度慢。NIR技術(shù)具有快速、無損的特點使其非常適合用于成品質(zhì)量檢驗。近紅外分析儀的藥片分析系統(tǒng)，能夠在不破壞藥片的情況下，同時測定藥片或膠囊的漫反射和漫透射光譜信息，幾秒鐘內(nèi)即可以同時得到藥片包衣成分信息和活性成分含量一致性檢測報告。過程分析技術(shù)（PAT）

—生產(chǎn)控制的新手段PAT帶來的影響：--增強對工藝過程的理解，幫助技術(shù)的持續(xù)改進。--提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。--解決實驗室分析的困難，更好地理解生產(chǎn)放大過程影響因素。--有助于事故原因的分析，降低質(zhì)量風(fēng)險。--接受PAT不在于技術(shù)和資金，而在于文化和思想意識。變更控制與偏差處理

—生產(chǎn)管理的新概念與企業(yè)現(xiàn)有規(guī)定發(fā)生變化的調(diào)整都可稱其為變更，政策變化、工藝改進、標準提高都將導(dǎo)致變更中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。中藥生產(chǎn)中任何變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。變更的依據(jù)應(yīng)建立在充分研究和風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，生產(chǎn)工藝的變更不得導(dǎo)致藥品基礎(chǔ)物質(zhì)的改變企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要、一般）。判斷變更所需的驗證、檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。任何與GMP有關(guān)的變更提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準，制訂變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實施。變更控制與偏差處理

—生產(chǎn)管理的新概念工藝和標準的變更，需要藥監(jiān)管理部門的批準--改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料--改變生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素--提高藥品質(zhì)量標準主要原輔料、工藝、設(shè)備、標準的變更，應(yīng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，還應(yīng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。變更控制與偏差處理

—生產(chǎn)管理的新概念偏差：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中，一切偏離規(guī)定的行為。由于中藥生產(chǎn)的不確定性、復(fù)雜性、多變性，發(fā)生偏差的機會也多企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的書面規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的措施，并有相應(yīng)的記錄。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類(如重大、一般、微小)。任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)立即報告并進行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。偏差調(diào)查對查找原因、改進工藝、提高質(zhì)量十分必要。

變更控制與偏差處理

—生產(chǎn)管理的新概念偏差處理程序報告：出現(xiàn)偏差，第一時間報告QA調(diào)查：立即組織調(diào)查，采取措施，根據(jù)偏差的程度QA可以決定停止生產(chǎn)或停止產(chǎn)品放行記錄：對偏差及時記錄，分析產(chǎn)生的原因評估：對風(fēng)險進行評估，采取糾偏措施，必要時啟動變更程序。只有經(jīng)過評估確認后，偏差不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，相關(guān)批次產(chǎn)品才可放行后續(xù)處理：采取跟蹤程序（測試、穩(wěn)定性考察、變化趨勢、產(chǎn)品銷毀）歸檔：偏差處理的記錄、報告、結(jié)果要歸檔

變更控制與偏差處理

—生產(chǎn)管理的新概念下列行為都可視為偏差：--物料采購、驗收、保管、領(lǐng)用、發(fā)放發(fā)生錯誤--生產(chǎn)過程偏離了工藝參數(shù)的要求--中藥提取收率超出了規(guī)定范圍--潔凈區(qū)環(huán)境條件發(fā)生了變化--生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況--生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障--中間產(chǎn)品檢驗不合格，需要返工處理--驗證結(jié)果偏離預(yù)期目標--企業(yè)自檢或藥監(jiān)部門檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目

偏差示例.ppt質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念I(lǐng)CH提出的質(zhì)量風(fēng)險分析(Q9)理念1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起成立了人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）。由于世界各國對藥品注冊的技術(shù)要求不同，不利于國際貿(mào)易及技術(shù)交流，造成人力、物力和資源的浪費。ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發(fā)，建立管理部門和企業(yè)對話和溝通的平臺，制定出統(tǒng)一的技術(shù)標準，來保證新藥的質(zhì)量、安全性和有效性，促進新藥的開發(fā)和應(yīng)用。其技術(shù)信息不僅在成員國之間共享，而且盡量使信息傳遞到非ICH國家，使更所國家了解ICH的活動，并從中獲益。ICH的影響日趨廣泛，其制定的技術(shù)文件被成員國采納，并在世界范圍內(nèi)應(yīng)用，較著名的文件有：Q7A（原料藥GMP）、Q8（藥物開發(fā)指南）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險管理）、Q10（藥品質(zhì)量保證體系）Q9是一個非強制性的指南，是建立在風(fēng)險評估基礎(chǔ)上的質(zhì)量持續(xù)改進方法。

質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念“質(zhì)量風(fēng)險管理是在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)對藥品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)程序?！薄狪CHQ9實施風(fēng)險管理就是要……質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念藥品生命周期中的風(fēng)險管理

質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念質(zhì)量風(fēng)險管理程序質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念質(zhì)量風(fēng)險管理程序--確定影響質(zhì)量的風(fēng)險因素，找出產(chǎn)生質(zhì)量偏差的潛在原因--分析各因素的風(fēng)險影響程度，找出最關(guān)鍵的影響因素--評估質(zhì)量風(fēng)險的危害大小，質(zhì)量危害的嚴重性和出現(xiàn)的可能性--制定降低質(zhì)量風(fēng)險的措施，消除風(fēng)險隱患--監(jiān)督措施的運用，評價實施效果。質(zhì)量風(fēng)險分析（Q9）

—質(zhì)量管理的新理念口服固體制劑微生物污染風(fēng)險評估示例第一步：風(fēng)險評估影響因素：生產(chǎn)人員、物料、器具、操作、環(huán)境、中間產(chǎn)品的存放、內(nèi)包裝材料、工藝用水風(fēng)險分析:各因素的風(fēng)險程度分析。--原料微生物超標--環(huán)境塵埃粒子數(shù)超標風(fēng)險評價:確定主要的風(fēng)險，物料、環(huán)境是主要因素第二步:風(fēng)險控制--對原料滅菌，控制微生物--潔凈區(qū)更換高效過濾器，加強監(jiān)控第三步:定期回顧，經(jīng)審核已解決問題質(zhì)量受權(quán)人制度

—藥品監(jiān)管新舉措藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人（QP）制度由歐盟最先提出，得到世界衛(wèi)生組織（WHO）的認同和推薦。WHO頒布的GMP指南將“受權(quán)人”定義為：負責(zé)藥品上市的人，是制藥廠質(zhì)量管理的關(guān)鍵人員之一受權(quán)人制度是實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的一種模式，是強化藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量控制的有效手段受權(quán)人是獲得藥品生產(chǎn)許可的前提條件，受權(quán)人必須經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準或備案質(zhì)量受權(quán)人制度

—藥品監(jiān)管新舉措受權(quán)人不僅對企業(yè)負責(zé)，而且要對藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)，受權(quán)人獨立開展工作，不受企業(yè)的干擾。受權(quán)人要具有一定的資質(zhì)條件和實踐經(jīng)驗，并要定期接受藥監(jiān)部門的培訓(xùn)。受權(quán)人可以是企業(yè)質(zhì)量負責(zé)人也可以獨立任命我國廣東、湖北等省已開展藥品質(zhì)量受權(quán)人試點工作電子記錄、電子簽名（Part11）

—計算機管理的新要求