腫瘤免疫治療新進展

腫瘤免疫治療新進展從2023年的諾貝爾醫(yī)學獎說起——2023年10月3日美國洛克菲勒大學教授RalphM.Steinman因“發(fā)覺樹突狀細胞及其在取得性免疫中的作用”獎得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種主要的抗腫瘤治療手段。美國《科學》雜志將“腫瘤免疫療法”作為2023年六大科學領域最值得關注的領域之一目前樹突狀細胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進入臨床應用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超出200項。TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2023-09-18].http;//clinicaltrials．腫瘤免疫治療領域發(fā)展的不同階段及主要里程碑近幾年腫瘤免疫治療的大幅進展主要得益于

對腫瘤生物學及免疫學原則的了解腫瘤細胞免疫逃逸的原因：腫瘤細胞經(jīng)過抗原修飾降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工處理關鍵分子體現(xiàn)下調(diào)或異常，造成T細胞對腫瘤辨認能力降低腫瘤細胞B7家族共刺激分子體現(xiàn)降低，使T細胞辨認耐受腫瘤細胞高體現(xiàn)克制性因子腫瘤細胞高體現(xiàn)造成淋巴細胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)克制性受體（如：CTLA-4）腫瘤浸潤調(diào)整性T細胞（Treg）和髓系克制性細胞（MDSC），利用過體現(xiàn)免疫克制因子和分子，減弱T細胞的功能或致其凋亡MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2023;40(2):127-36多種腫瘤免疫治療均圍繞著怎樣處理腫瘤對免疫的克制及逃脫T細胞免疫監(jiān)視而展開消除腫瘤細胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略腫瘤逃逸促進細胞免疫功能強化T細胞識別能力消除腫瘤細胞對T細胞抑制性因素MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2023;40(2):127-36細胞因子的免疫治療進展（非特異性免疫治療）PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤術(shù)后輔助治療

Ⅲ期臨床EORTC18991接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）觀察組(n=629)1:1隨機療程5年（若治療期間患者可保持ECOGPS評分0-1）主要研究終點：RFS（無復發(fā)生存期）次要研究終點：DMFS（無遠端轉(zhuǎn)移生存期）、OS（總生存期）、HRQOL（健康有關生活質(zhì)量）EggermontAMetal.JClinOncol.2023;30(31):3810-8.開放性、多中心、隨機對照研究PEG-IFN-α-2b組（n=627）誘導期：皮下注射6μg/kg/wk，8周

；維持期：3μg/kg/wk

長久隨訪成果（中位隨訪時間7.6年）——RFSEggermontAMetal.JClinOncol.2023;30(31):3810-8.長久隨訪成果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

黑色素瘤Ⅲ-N1期患者EggermontAMetal.JClinOncol.2023;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b輔助治療帶來的獲益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明顯，中位RFS：6.4

vs.3.7長久隨訪成果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2023;30(31):3810-8.亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益。長久隨訪成果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2023;30(31):3810-8.亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益?；贓ORTC18991隨訪3.8年的數(shù)據(jù)成果，F(xiàn)DA已于2023年3月29日同意PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的輔助治療。HerndonTMetal.Oncologist.2023;17(10):1323-8.腫瘤抗體治療的進展近20數(shù)年來單克隆抗體已在腫瘤治療領域得到廣泛應用早期取得同意用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體T細胞免疫調(diào)整的抗體治療

——解除T細胞克制的免疫克制治療得到人們的注重

MellmanIetal.Nature.2023;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細胞程序性死亡配體1）等為靶點，阻斷克制性信號通路，以解除T細胞克制的免疫克制治療得到人們的注重。CTLA-4：細胞毒性T淋巴細胞有關抗原4PD-1：程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1：細胞程序性死亡配體1CTLA-4是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導T細胞無反應性，參加免疫反應的負調(diào)整。PD-1和配體分子B7-H1結(jié)合能夠在體外造成T細胞死亡、克制增殖和分泌某些細胞因子，B7-H1在T細胞活化的過程中作為負性共刺激分子存在，誘導CTL凋亡是其介導腫瘤逃逸的主要機制。增長T細胞應答的已知多種靶點Ipilimumab（CTLA-4抗體）治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者的Ⅲ期臨床試驗隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，納入的受試者來北美、南美、歐洲及非洲的13個國家125個中心。Ipilimumab：靜脈滴注3mg/kg;

gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究終點：OS次要研究終點：ORR、應答連續(xù)時間、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2023;363(8):711-23.Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——明顯延長總生存期達10個月HodiFSetal.NEnglJMed.2023;363(8):711-23.Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達10.9%療效評估：HodiFSetal.NEnglJMed.2023;363(8):711-23.（月）中位PFSIpilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——安全性分析WeberJSetal.Cancer.2023;119(9):1675-82.藥物治療引起的最常見不良事件是irAE(免疫有關不良事件)。研究中的irAE最常見的是皮膚和胃腸道癥狀。2-5度的irAE一般發(fā)生于誘導期（最初12周）。大部分的3/4度irAE能夠經(jīng)過親密監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到緩解。誘導期的irAE的中位緩解時間約為6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解。Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結(jié)抗CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個臨床研究實質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期?；诖隧椦芯?，Ipilimumab于2023被FDA同意用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，同年被EMA同意用于治療復治的晚期黑色素瘤患者。irAE大部分能夠經(jīng)過親密監(jiān)測和使用皮質(zhì)類固醇得到控制。WolchokJ.AnnOncol.2023;23Suppl8:viii15-21Ipilimumab聯(lián)合DTIC（達卡巴嗪）治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗RobertCetal.NEnglJMed.2023;364(26):2517-26.主要研究終點：OS次要研究終點：PFS、ORR、DCR、治療緩解時間（Timetoresponse）、緩解連續(xù)時間（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；達卡巴嗪：850mg/m2國際性、隨機、雙盲對照Ⅲ期臨床試驗Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——明顯改善生存RobertCetal.NEnglJMed.2023;364(26):2517-26.Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——有效連續(xù)時間更長RobertCetal.NEnglJMed.2023;364(26):2517-26.中位緩解連續(xù)時間(Durationofresponse)（月）Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——安全性成果RobertCetal.NEnglJMed.2023;364(26):2517-26.Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結(jié)Ipilimumab和DTIC聯(lián)合方案能夠明顯提升未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期。首個研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。免疫治療的藥物起效時間晚于老式化療，而且能夠連續(xù)更長時間。Ipilimumab治療出現(xiàn)的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應，雖然發(fā)生的百分比較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。irAE與既往報告的IpilimumabⅢ期臨床試驗一致，但肝功能指標升高的發(fā)生率更高。Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

（IIIB/IV期非小細胞肺癌和廣泛期小細胞癌）–聯(lián)合化療方案:175mg/m2紫杉醇+卡鉑（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：誘導期，10mg/kgq3weeks；維持期，10mg/kgq12weeks，直至腫瘤進展、死亡或出現(xiàn)無法耐受的毒性。–Ipilimumab同步治療：在化療誘導腫瘤抗原釋放的早期同步予以Ipilimumab–Ipilimumab分段治療：在化療誘導腫瘤抗原釋放后予以Ipilimumab隨機、雙盲、國際多中心Ⅱ期臨床試驗。2個隊列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者

主要研究終點：irPFS(免疫有關的無進展生存期)IPI：IpilimumabC：化療方案紫杉醇/卡鉑P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2023;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2023;24(1):75-83.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療IIIB/IV期非小細胞肺癌

——分段Ipilimumab治療較單純化療明顯改善irPFS和PFSLynchTJetal.JClinOncol.2023;30(17):2046-54.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療廣泛期小細胞癌（ED-SCLC）

——Ipilimumab分段方案較單純化療明顯提升irPFSReckMetal.AnnOncol.2023;24(1):75-83.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

——研究總結(jié)Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細胞癌初治患者，能夠明顯提升irPFS。聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性?；熣T導的腫瘤抗原的釋放能增強易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應。研究中出現(xiàn)的irAE與先前報告的Ipilimumab研究相符。本項Ⅱ期臨床試驗成果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進一步研究。一項Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷/順鉑治療新診療的ED-SCLC患者的Ⅲ期臨床研究正在進行。Tremelimumab（CLTA-4抗體）聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（PhaseⅡ）37例Ⅳ期黑色素瘤患者治療方案：每3個周期（1個周期=4周）構(gòu)成一種療程一種療程的治療涉及：Tremelimumab：15mg/kgiv.,每個療程一次高劑量IFN-α-2b：第1個周期，20MIU/m2iv.5day/w;從第2個周期開始，10MIU/m2，3day/w×4周，皮下注射。治療時間：未發(fā)生疾病進展或限制治療的毒性，最大可接受4個療程的治療TarhiniAAetal.JClinOncol.2023;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的應答情況良好TarhiniAAetal.JClinOncol.2023;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者——有前景的PFS、OS中位PFS：6.4個月中位OS：21個月TarhiniAAetal.JClinOncol.2023;30(3):322-8.TarhiniAAetal.JClinOncol.2023;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治療引起的本身免疫性毒性予以皮質(zhì)類固醇可得到控制。比較常見的嚴重不良反應涉及：腹瀉/結(jié)腸炎、肝功能指標升高、乏力、中性粒細胞降低和抑郁/焦急Tremelimumab聯(lián)合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者（PhaseⅡ）——研究總結(jié)Tremelimumab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預期中，而且可控。聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴重于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)。本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，涉及ORR、PFS、OS。優(yōu)于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)，也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期臨床療效成果。需要經(jīng)過一項隨機研究進一步驗證。TarhiniAAetal.JClinOncol.2023;30(3):322-8.治療性腫瘤疫苗的研究進展接受Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗評價的各類型腫瘤疫苗首個被FDA同意的治療性腫瘤疫苗SchlomJ.JNatlCancerInst.2023;104(8):599-613.Sipuleucel-T（Provenge）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期臨床研究——取得FDA同意的關鍵性研究KantoffPWetal.NEnglJMed.2023;363(5):411-22隨機、雙盲、撫慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗納入512例無癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機2:1Sipuleucel-T組(n=341)Sipuleucel-T靜脈滴注Q2w×3安慰劑組(n=171)安慰劑靜脈滴注Q2w×3主要研究終點：OSSipuleucel-T明顯延長了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OSKantoffPWetal.NEnglJMed.2023;363(5):411-22Sipuleucel-T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進展時間不延長，但OS明顯提升4.1個月Sipuleucel-T的安全性良好

不良事件發(fā)生率（%）Sipuleucel-T組報告的不良事件發(fā)生率高于撫慰劑組的有：寒栗、發(fā)燒、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。Sipuleucel-T使用后一天內(nèi)最常見的不良反應：寒栗（51.2%）、發(fā)燒（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。KantoffPWetal.NEnglJMed.2023;363(5):411-22PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅱ期臨床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，涉及了前列腺癌特異性抗原（PSA）的一段DNA編碼序列。納入125例最小癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機2:1PROSTVAC-VF組(n=82)Days1,14,28,56,84,112,140用藥初始免疫：PROSTVAC-V（2×108pfu）；隨后加強免疫：PROSTVAC-F（1×109pfu）GM-CSF輔助治療：接種疫苗當天及后3天，100μg皮下注射。安慰劑組(n=40)空白載體及GM-CSF同上主要研究終點：PFS43家中心、隨機、撫慰劑對照Ⅱ期臨床研究KantoffPWetal.JClinOncol.2023;2