中國(guó)孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制研究

中國(guó)孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制研究

1943年，美國(guó)精神病家卡隆德首次報(bào)告了這種疾病，典型的特征是語(yǔ)言交際障礙、溝通障礙、重復(fù)或僵硬行為和興趣。孤獨(dú)癥多見(jiàn)于男性患兒,男女比例高于4∶1,雖各地孤獨(dú)癥發(fā)病率報(bào)道差異很大,但數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,其發(fā)病率呈上升趨勢(shì),如1976年對(duì)英國(guó)、威爾士、美國(guó)和丹麥孤獨(dú)癥兒童調(diào)查發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥發(fā)病率約為4/萬(wàn),當(dāng)時(shí)認(rèn)為孤獨(dú)癥是一種罕見(jiàn)疾病;1988年對(duì)加拿大孤獨(dú)癥兒童流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,孤獨(dú)癥發(fā)病率上升到10/萬(wàn);1992年美國(guó)6歲兒童診斷孤獨(dú)癥的發(fā)病率為19/萬(wàn);而到2006年,美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)對(duì)美國(guó)8歲兒童調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示,孤獨(dú)癥發(fā)病率已超過(guò)了90/萬(wàn);最近對(duì)世界不同地區(qū)孤獨(dú)癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,孤獨(dú)癥發(fā)病率約為1/100。孤獨(dú)癥的高發(fā)病率使其無(wú)疑成為重要公眾衛(wèi)生問(wèn)題。孤獨(dú)癥發(fā)病率上升的原因與醫(yī)生和公眾對(duì)孤獨(dú)癥認(rèn)識(shí)的提高和診斷標(biāo)準(zhǔn)寬泛有關(guān);同時(shí),孤獨(dú)癥發(fā)病率的上升還引起了人們對(duì)環(huán)境因素的關(guān)注,其中最顯著的是對(duì)各種形式疫苗的關(guān)注,主要指麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗和風(fēng)疹疫苗(MMR),因其含防腐劑硫柳汞而認(rèn)為硫柳汞中汞含量可能與孤獨(dú)癥的發(fā)生有關(guān)。隨后,許多流行病學(xué)研究證明,疫苗或硫柳汞不能導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生或增加孤獨(dú)癥的發(fā)病率;Richler等調(diào)查證明,MMR疫苗和孤獨(dú)癥的倒退無(wú)關(guān)。1全基因組關(guān)聯(lián)分析迄今為止,孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。以往大量研究表明,遺傳因素起主要作用。雙生子研究顯示,同卵雙生子共患孤獨(dú)癥的發(fā)生率為70%~90%,異卵雙生子共患孤獨(dú)癥的發(fā)生率為0~10%。孤獨(dú)癥同胞患病率為4.5%,比一般人群高25倍,且存在家庭聚集現(xiàn)象。孤獨(dú)癥先證者父母和兄弟姐妹廣泛表型(broaderautismphenotype,BAP)癥狀明顯高于對(duì)照組。一些基因突變或結(jié)構(gòu)變異增加了孤獨(dú)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最近一些研究加快了對(duì)孤獨(dú)癥遺傳學(xué)病因的了解,隨著比較基因組雜交芯片(arrayofcomparativegenomichybridization,CGH)的應(yīng)用,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒有大量拷貝數(shù)變異(copynumbervariants,CNVs)。遺傳或新發(fā)CNVs是引起孤獨(dú)癥的重要原因:遺傳CNVs位點(diǎn)有1p36缺失、2q24缺失、3p14缺失和重復(fù)、3q27-3q28缺失、4q21-23缺失、7p21缺失、15q11-15q13重復(fù)、16p11缺失和重復(fù)、22q13缺失和Xq24重復(fù)等;新發(fā)CNVs不僅在先證者中明顯高于對(duì)照組,且在散發(fā)(sporadic)病例和家族性病例中存在差異。由Sebat等研究顯示,孤獨(dú)癥散發(fā)病例CNVs發(fā)生率為10%,家族性病例CNVs發(fā)生率為3%,對(duì)照CNVs發(fā)生率為1%。相對(duì)于CNVs,連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析不能有效確定引起孤獨(dú)癥發(fā)生的共同位點(diǎn)。目前識(shí)別的連鎖區(qū)域有1q21-1q23、2q24-2q31、3q25-3q27、4q22-4q25、7q22-7q32、7q32-7q34、15q22-15q26、17q11-17q21和Xq21-Xq25等,在這些區(qū)域中只有7q22-32和17q21的連鎖位點(diǎn)可被重復(fù),其余多數(shù)連鎖信號(hào)盡管繼續(xù)加大樣本,還不能被重復(fù)。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析識(shí)別出的潛在易感位點(diǎn)有5p14.1和5p15,進(jìn)一步分析顯示,基因間的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)位點(diǎn)可能與孤獨(dú)癥存在關(guān)聯(lián)。Weiss等發(fā)現(xiàn)在5p15(SEMA5A和TAS2R1之間)有一與孤獨(dú)癥強(qiáng)關(guān)聯(lián)的rs10513025,其位于SEMA5A上游約80kb,參與基因表達(dá)調(diào)控,SEMA5A與軸突導(dǎo)向有關(guān),并被證明在孤獨(dú)癥先證者腦中表達(dá)水平降低,這一研究表明了調(diào)控元件變異可能與孤獨(dú)癥有關(guān)。在DNA元件百科全書(shū)(encyclopediaofDNAelements,ENCODE)項(xiàng)目中也體現(xiàn)出這一點(diǎn),調(diào)節(jié)物組數(shù)據(jù)庫(kù)(regulomeDB)包括來(lái)自ENCODE和其他來(lái)源的高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及利用計(jì)算預(yù)測(cè)和人工標(biāo)注鑒定出的潛在調(diào)控序列功能變異體,這一數(shù)據(jù)庫(kù)指導(dǎo)人們更好地理解人類(lèi)基因組中調(diào)控序列變異。通過(guò)ENCODE數(shù)據(jù)與疾病相關(guān)基因SNP間關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn),在當(dāng)前鑒定出的疾病關(guān)聯(lián)中存在功能SNP顯著富集,在這些功能SNP中調(diào)控元件變異約是編碼蛋白元件變異的7倍。因此,重視功能性SNP變異可能會(huì)有助于對(duì)孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制的研究。在進(jìn)行連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析研究過(guò)程中,還發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥相關(guān)的一些候選基因,如RELN、OXTR、MET、FMR1、AVPR1A、CNTNAP2、EN2、MECP2、UBE3A、GABRB3、SHANK3、NLGN3、ITGB3、NLGN4X、SLC6A4、SLC25A12基因等。雖然孤獨(dú)癥候選基因編碼區(qū)突變所占比例較少,但對(duì)于理解基因和孤獨(dú)癥聯(lián)系是重要的進(jìn)步,如細(xì)胞粘附因子家族中NLGN3蛋白定位于突觸后膜上,與NEUREXI-NA、CNTNAP2及SHANK3等蛋白相互作用,目前已發(fā)現(xiàn)在NLGN3中發(fā)生R451C突變,影響NLGN3蛋白表達(dá)和活性,使NLGN3滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,干擾了NLGN3在細(xì)胞表面的定位,減少了NX1beta結(jié)合活性,影響突觸功能。通過(guò)構(gòu)建NLGN3突變小鼠模型發(fā)現(xiàn),NLGN3在孤獨(dú)癥中可能因過(guò)度抑制了神經(jīng)遞質(zhì)作用導(dǎo)致孤獨(dú)癥發(fā)生。另外一個(gè)例子就是MECP2和GABRB3作用,通常MECP2編碼蛋白通過(guò)與甲基化DNA特異性結(jié)合,抑制其下游靶基因轉(zhuǎn)錄,但有研究證明,MECP2通過(guò)結(jié)合GABRB3甲基化CpG位點(diǎn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,在孤獨(dú)癥腦組織及MECP2基因敲除小鼠腦組織中發(fā)現(xiàn),GABRB3表達(dá)降低,且GABRB3基因敲除小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等癥狀,孤獨(dú)癥患兒MECP2表達(dá)異常,有可能通過(guò)改變GABRB3表達(dá)而影響相關(guān)通路進(jìn)而出現(xiàn)孤獨(dú)癥樣癥狀。孤獨(dú)癥可能與圍生期一些因素有關(guān):如孕婦精神情緒、被動(dòng)吸煙、酗酒、接觸有毒物質(zhì)、慢性或急性疾病、服藥史、妊娠期并發(fā)癥、先天性巨細(xì)胞病毒感染、孕周異常(<35周或>42周)、分娩時(shí)實(shí)施剖宮產(chǎn);患兒臍帶繞頸、窒息、先天畸形、缺氧性腦病、先天性風(fēng)疹、高熱驚厥、新生兒黃疸等。除此之外,父母年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等環(huán)境因素也可能促進(jìn)孤獨(dú)癥發(fā)生。其中母親妊娠年齡偏大可能會(huì)增加胎兒染色體異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而父親年齡偏大會(huì)使生殖細(xì)胞具有更多變異,增加孤獨(dú)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),2010年在加利福尼亞進(jìn)行的孤獨(dú)癥診斷分析顯示,孤獨(dú)癥患者并不聚集在信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)區(qū),反而聚集在年齡較大和具有較高教育水平的父母生活區(qū)。另外,母親在孕產(chǎn)期還應(yīng)減少與手機(jī)、電腦等頻繁接觸,最近耶魯大學(xué)研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行手機(jī)輻射實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),孕鼠頻繁接受手機(jī)輻射暴露,出生后小鼠大腦發(fā)育受影響,表現(xiàn)為出生后小鼠好動(dòng)且記憶力差,且可能導(dǎo)致多動(dòng)癥,這是首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)手機(jī)輻射危害,其研究成果發(fā)表在2012年3月15日《Nature》子刊《ScientificReports》上。雖然手機(jī)等輻射對(duì)孤獨(dú)癥造成的影響還未經(jīng)證實(shí),但孕婦應(yīng)盡量減少輻射暴露。2腦過(guò)度發(fā)育90%~95%孤獨(dú)癥患兒出生時(shí),頭圍接近正常,或比正常嬰兒小;1~2歲時(shí),神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)異常,頭圍增大,表現(xiàn)為大頭,之后增長(zhǎng)速度減慢;2~4歲時(shí),患兒與對(duì)照組相差約10%;至成年時(shí)兩者差距減少到1%,神經(jīng)發(fā)育速度減慢可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)。約20%孤獨(dú)癥患兒出現(xiàn)大頭,其親屬也表現(xiàn)類(lèi)似性狀。因此,大頭可能是孤獨(dú)癥發(fā)病危險(xiǎn)因素之一。頭圍增大與PTEN基因異常表達(dá)有關(guān),PTEN是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因,參與細(xì)胞分裂,當(dāng)PTEN基因活性下調(diào)或被抑制時(shí)有絲分裂上調(diào),從而出現(xiàn)過(guò)度增殖,在孤獨(dú)癥中PTEN表達(dá)異常,其相關(guān)PI3K/AKT通路可能靶向神經(jīng)干細(xì)胞,這些細(xì)胞在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)保持對(duì)稱分裂狀態(tài)最終導(dǎo)致過(guò)多神經(jīng)元出現(xiàn)、大腦體積增加,表現(xiàn)出大頭特征。PTEN基因敲除小鼠不僅出現(xiàn)大頭和神經(jīng)元增厚,還表現(xiàn)出社交障礙和感覺(jué)異常。孤獨(dú)癥患者這種早期腦過(guò)度發(fā)育不是普遍存在于腦的每一部分,主要出現(xiàn)在額葉、顳葉、小腦、海馬和杏仁核中。有研究發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥患者小腦出現(xiàn)浦肯野細(xì)胞減少;最近更多研究表明,孤獨(dú)癥患者大腦皮質(zhì)出現(xiàn)廣泛異常,最明顯的是在類(lèi)似于額葉和顳葉皮質(zhì)這樣的高級(jí)連接區(qū)出現(xiàn)。Hazlett等對(duì)患孤獨(dú)癥的青少年和成年人研究發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥患者大腦白質(zhì)和灰質(zhì)體積出現(xiàn)大幅增加,其中額葉和顳葉灰質(zhì)體積增加最多,枕葉灰質(zhì)體積增加最少;Levitt等對(duì)10歲左右的孤獨(dú)癥患者研究表明,額葉溝和顳葉溝出現(xiàn)異常向前或向上移動(dòng),由此使得額葉和顳葉區(qū)域不成比例增加;Herbert等報(bào)道,孤獨(dú)癥患兒腦白質(zhì)向外輻射的部分在額葉中顯著受干擾,枕葉受干擾最小,孤獨(dú)癥患兒2歲時(shí),因腦白質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)可能使20%患者出現(xiàn)巨頭畸形。因此,通過(guò)對(duì)灰質(zhì)和白質(zhì)體積、大腦溝和大腦白質(zhì)發(fā)育磁共振成像(MRI)研究表明,孤獨(dú)癥患者腦過(guò)度發(fā)育的病因似乎出現(xiàn)在額葉和顳葉,因?yàn)檫@兩個(gè)區(qū)域具有調(diào)節(jié)高級(jí)社會(huì)、情感、認(rèn)知和語(yǔ)言的功能,在孤獨(dú)癥中這些區(qū)域的功能受到了損傷,可能與孤獨(dú)癥發(fā)生有關(guān)。對(duì)額葉皮質(zhì)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),額葉皮質(zhì)微柱狀組織遭到了破壞,表現(xiàn)為寬度減少和密度增加,額葉皮質(zhì)微柱狀組織被認(rèn)為是提供皮質(zhì)信息加工的基本構(gòu)建模塊,額葉皮質(zhì)微柱狀組織變化可能參與復(fù)雜信息加工缺陷。在對(duì)孤獨(dú)癥腦體視學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)癥個(gè)體杏仁核中一致出現(xiàn)較少的神經(jīng)元,而杏仁核參與情感調(diào)節(jié),孤獨(dú)癥杏仁核中神經(jīng)元的減少可能會(huì)影響情感交流。對(duì)出生后早期腦過(guò)度發(fā)育的合理解釋是神經(jīng)元數(shù)目過(guò)量,特別是興奮錐體狀神經(jīng)元數(shù)目過(guò)量。因過(guò)量的錐體狀神經(jīng)元在皮質(zhì)所有神經(jīng)元的數(shù)量超過(guò)80%,錐體神經(jīng)元過(guò)量可能還意味著軸突、樹(shù)突、突觸和髓鞘過(guò)量,灰質(zhì)和白質(zhì)體積增加及整個(gè)腦體積增加;同時(shí),神經(jīng)元數(shù)目增加也意味著孤獨(dú)癥兒童腦重量增加。額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)在9個(gè)月至2歲時(shí)形成的神經(jīng)環(huán)路最密集,同時(shí)也最脆弱。神經(jīng)元數(shù)目過(guò)量明顯干擾了額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路的形成,阻礙了高級(jí)語(yǔ)言、社會(huì)、情感和溝通技能的出現(xiàn)。例如,來(lái)自遠(yuǎn)端非皮質(zhì)位點(diǎn)傳入軸突與額葉皮質(zhì)及顳葉皮質(zhì)過(guò)量的靶向神經(jīng)元錯(cuò)配在神經(jīng)分布位點(diǎn)產(chǎn)生零星、廣泛的連接,像這樣不相干的連接有可能使一些神經(jīng)元不受支配,改變傳入信號(hào)到高級(jí)皮質(zhì)區(qū)域的傳遞,結(jié)果減弱了皮質(zhì)間或皮質(zhì)與其他結(jié)構(gòu)長(zhǎng)距離功能間的相互作用。而皮質(zhì)內(nèi)局部連接及軸突與過(guò)量的神經(jīng)元產(chǎn)生短距離連接,無(wú)論在數(shù)量還是功能上,都超過(guò)了長(zhǎng)距離的傳入連接,也許是局部短距離連接超過(guò)了長(zhǎng)距離連接的這種不平衡干擾了大規(guī)模、長(zhǎng)距離裝配的形成和功能,造成了大規(guī)模、長(zhǎng)距離網(wǎng)絡(luò)操作失敗,使孤獨(dú)癥患者在社會(huì)功能方面表現(xiàn)出生理和心理異常,同時(shí)這種網(wǎng)絡(luò)的失敗還可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥患者初學(xué)走路時(shí)不能獲得正常語(yǔ)言。但這種網(wǎng)絡(luò)操作失敗引起的功能障礙并非絕對(duì),新的研究表明,在高功能孤獨(dú)癥患者中注意力、動(dòng)機(jī)或興趣的增加能引起腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)更多正常功能的激活,Dalton等證明,孤獨(dú)癥患者對(duì)注意力的增加與梭形腦回和杏仁核活性增加有關(guān)。類(lèi)似地在對(duì)諷刺事情理解上,正常發(fā)育兒童會(huì)使用內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì),而孤獨(dú)癥患兒只有在接收到面部表情或語(yǔ)調(diào)這樣特殊指令時(shí),才使用,由此說(shuō)明,孤獨(dú)癥局部和長(zhǎng)距離網(wǎng)絡(luò)可被激活,對(duì)孤獨(dú)癥患者越早干預(yù),效果會(huì)越好。遺傳學(xué)研究表明,PLD2、PLD5、PCDH10、CDH8、MET和CNTN3等基因在軸突生長(zhǎng)中起作用,而SHANK3、CNTNAP2、NLGN3,NLGN4、NRXN1、PCDH10、CDH8、CDH9和CDH10等許多基因還與突觸發(fā)育有關(guān),這些基因處于細(xì)胞粘著、泛素化、GTPase/Ras信號(hào)等通路中,其中細(xì)胞粘著通路會(huì)影響軸突導(dǎo)向和突觸形成,泛素化通路能影響樹(shù)突棘和突觸后致密質(zhì)發(fā)育,可能是一些重要基因表達(dá)異常使相關(guān)通路發(fā)生改變,影響了神經(jīng)元發(fā)育、結(jié)構(gòu)及功能等,進(jìn)而影響到神經(jīng)環(huán)路形成的皮質(zhì)模式,最終有可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生。Voineagu等報(bào)道,孤獨(dú)癥患者腦中的能區(qū)分額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)的有差異基因表達(dá)模式明顯被減弱了,有差異基因表達(dá)的消失有可能也存在于孤獨(dú)癥患者腦的其他區(qū)域,皮質(zhì)模式的減弱可能會(huì)損害腦區(qū)域間連接,最終減少皮質(zhì)區(qū)域的特殊功能。2011年Voineagu等研究發(fā)現(xiàn)了孤獨(dú)癥患者腦中與突觸發(fā)育有關(guān)的基因表達(dá)減少,而與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因表達(dá)增加。3胎兒睪丸酮對(duì)新生兒的影響對(duì)動(dòng)物特別是對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究證實(shí),早期暴露于睪酮類(lèi)的雄激素會(huì)作用于腦,在行為、認(rèn)知、腦結(jié)構(gòu)和功能上產(chǎn)生性別差異?，F(xiàn)在胎兒睪酮會(huì)影響人腦發(fā)育和行為已被廣泛接受,人類(lèi)男性睪酮經(jīng)歷了3次高峰:第1次睪酮(胎兒睪酮)高峰出現(xiàn)在孕期8~24周,幾乎達(dá)到青春期水平;第2次睪酮(新生睪酮)高峰出現(xiàn)在出生后不久,之后一直保持高水平,直到4~6個(gè)月時(shí)幾乎檢測(cè)不到;第3次睪酮(青春期睪酮)高峰出現(xiàn)在青春期,控制了青春期的開(kāi)始,其中胎兒睪酮被認(rèn)為在腦的男性化中發(fā)揮了主要作用。由于在人類(lèi)中不能直接進(jìn)行胎兒睪酮的檢測(cè),一種間接的策略就是檢測(cè)羊水中的胎兒睪酮,羊水診斷一般在孕期14~20周進(jìn)行,這時(shí)胎兒睪酮也處于高峰期,為研究胎兒睪酮對(duì)腦的影響提供了良好的機(jī)會(huì)。研究發(fā)現(xiàn),胎兒睪酮在一定程度上影響了正常發(fā)育個(gè)體在認(rèn)知方面的差異,主要包括:與12個(gè)月時(shí)目光接觸頻率、18~24個(gè)月時(shí)詞匯量多少、48個(gè)月時(shí)社交質(zhì)量、48~96個(gè)月時(shí)移情呈負(fù)相關(guān);與48個(gè)月時(shí)狹窄興趣、96個(gè)月時(shí)系統(tǒng)化及對(duì)細(xì)節(jié)關(guān)注呈正相關(guān)。胎兒睪酮還有可能影響腦的結(jié)構(gòu),胎兒睪酮增加與胼胝體不對(duì)稱增加有關(guān)。胎兒睪酮可能與孤獨(dú)癥有關(guān),Auyeung等研究顯示,高水平胎兒睪酮與18~24個(gè)月孤獨(dú)癥兒童特征呈正相關(guān),在孤獨(dú)癥檢查中男性兒童得分明顯高于女性。而一些研究認(rèn)為,與激素相關(guān)的基因可能參與了孤獨(dú)癥的發(fā)生。孤獨(dú)癥患兒中男女比例差異可能與X染色體上連鎖基因有關(guān)。1996年通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),與孤獨(dú)癥相關(guān)的X連鎖基因突變只占很少部分,如NLGN3和NLGN4X等突變,推測(cè)可能是表觀遺傳修飾作用于X染色體上的連鎖基因影響孤獨(dú)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通常一條X染色體被抑制,另一條染色體保持活性來(lái)消除男女間“劑量”差異,但在抑制X染色體上有10%~15%的基因被認(rèn)為可能仍在繼續(xù)表達(dá),雖然對(duì)孤獨(dú)癥大樣本研究并未發(fā)現(xiàn)抑制X染色體基因繼續(xù)表達(dá),但不排除這種可能與孤獨(dú)癥的關(guān)聯(lián)性;孤獨(dú)癥的發(fā)生有可能與X染色體非整倍性有關(guān),如Turner綜合征女性因缺少1條X染色體,可能增加孤獨(dú)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);孤獨(dú)癥的發(fā)生可能與X染色體上的印記位點(diǎn)有關(guān),女性的兩條X染色體一條來(lái)自父親、另一條來(lái)自母親,男性一條X染色體只來(lái)自于母親,當(dāng)X染色體上印記位點(diǎn)突變,男性更易受影響。研究發(fā)現(xiàn),XYY和XXYY綜合征增加了孤獨(dú)癥的發(fā)生,推測(cè)Y染色體上非重組區(qū)域基因表達(dá)可能受抑制。SRY位于Y染色體上非重組區(qū)域,表達(dá)蛋白可與許多基因啟動(dòng)子結(jié)合而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄,如酪氨酸羥化酶基因、單胺氧化酶基因等,其中單胺氧化酶基因位于X染色體上,其轉(zhuǎn)錄是通過(guò)SRY和Sp1在啟動(dòng)子處形成的蛋白復(fù)合體實(shí)現(xiàn),編碼產(chǎn)物單胺氧化酶能催化血清素類(lèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)氧化脫氨基反應(yīng),孤獨(dú)癥患兒?jiǎn)伟费趸富钚援惓？赡芘cSRY調(diào)控有關(guān)。孤獨(dú)癥中男女比例差異可能與常染色體變異有關(guān),研究表明,新發(fā)CNVs在男女中比例是1∶1;但女性X染色體上新發(fā)CNVs的顯性外顯率顯著降低,可能與男女比例差異有關(guān)。4孤獨(dú)癥:表觀遺傳修飾異常孤獨(dú)癥的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果,其中遺傳因素是引起孤獨(dú)癥的主要原因,在理解孤獨(dú)癥遺傳學(xué)基礎(chǔ)方面已取得一定進(jìn)步。例如在孤獨(dú)癥患者中發(fā)現(xiàn)一些如SHANK和NEUROLIGIN蛋白家族成員的突變,而動(dòng)物研究已經(jīng)取得一些陽(yáng)性結(jié)果。UK10K項(xiàng)目正在計(jì)劃對(duì)孤獨(dú)癥和其他神經(jīng)精神病學(xué)疾病進(jìn)行全外顯子測(cè)序,隨后