第十九章 腫瘤免疫

第19章腫瘤免疫

ImmunityofTumors腫瘤抗原機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫學(xué)治療內(nèi)容腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù)腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤的病人預(yù)后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測到相關(guān)的抗體或T細(xì)胞；免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高；帶瘤動(dòng)物能排斥移至另一部位的相同腫瘤。Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

實(shí)驗(yàn)證實(shí):腫瘤特異性抗原的存在腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用第一節(jié)腫瘤抗原腫瘤抗原的分類人類常見的腫瘤抗原腫瘤抗原：細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。細(xì)胞癌變過程中合成新的蛋白質(zhì)分子異常的蛋白降解產(chǎn)物突變使正常蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽抗原暴露多種膜蛋白分子的異常積聚胚胎抗原、分化抗原的過度表達(dá)（一）據(jù)腫瘤抗原特異性分類腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen，TSA）TSA：腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen，TAA）TAA：非腫瘤細(xì)胞所特有的、正常細(xì)胞和組織也存在的抗原，只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增加（二）據(jù)編碼腫瘤抗原基因分類正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原1.沉默基因表達(dá)的腫瘤抗原：2.胚胎抗原：AFP、CEA病毒基因編碼的腫瘤抗原EBV、HPV、HBV、HTLV-1突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原例如：RAS、P53幾種常見的胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原：胚胎發(fā)育期由胚胎組織的正常成分，出生后逐漸消失或表達(dá)量很低。癌變時(shí)受抑基因脫阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。AFP（甲胎蛋白）：原發(fā)性肝癌診斷指標(biāo)。CEA（癌胚抗原）：結(jié)腸、直腸、食道、胃、肝、胰等腫瘤發(fā)生時(shí)，可檢出CEA，輔助診斷，但特異性不高。前列腺特異性抗原（PSA）：前列腺癌gp100、MART-1：黑色素瘤HER-2/neu：乳腺癌胚胎抗原的臨床意義：可用于某些腫瘤的免疫學(xué)診斷，也可作為免疫學(xué)治療的靶抗原。病毒誘發(fā)的腫瘤及抗原病毒腫瘤(腫瘤抗原)EBV（EB病毒）B細(xì)胞淋巴瘤鼻咽癌HPV（乳頭瘤病毒）宮頸癌(E6、E7)HBV、HCV（乙肝、丙肝）原發(fā)性肝癌HTLV-1（人T細(xì)胞白血病病毒）T細(xì)胞白血病第二節(jié)機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制免疫監(jiān)視學(xué)說：機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答免疫原性強(qiáng)的腫瘤,以特異性免疫為主細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位體液免疫起協(xié)同作用免疫原性弱的腫瘤,以非特異性免疫為主固有免疫應(yīng)答(免疫原性弱的腫瘤）NK細(xì)胞：ADCC、通過膜表面受體直接識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞：調(diào)理作用、釋放細(xì)胞因子、氧依賴途徑的殺傷作用γδT細(xì)胞：釋放細(xì)胞因子、細(xì)胞毒效應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答（免疫原性強(qiáng)的腫瘤）體液免疫細(xì)胞免疫CDCADCC調(diào)理作用

CD8+CTL

CD4+Th1.直接殺傷腫瘤細(xì)胞2.分泌細(xì)胞因子1.輔助激活CTL、B、NK、巨噬細(xì)胞2.分泌細(xì)胞因子3.少數(shù)具有殺瘤作用機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制降解成肽段8－10寡肽降解成肽段14－25寡肽MHCⅡ類分子MHCI類分子APC腫瘤抗原內(nèi)吞抗原肽TCRTCRCD8陽性T細(xì)胞CD4陽性T細(xì)胞B細(xì)胞激活的CD8陽性CTL腫瘤細(xì)胞IL-2受體Th1細(xì)胞因子Th2細(xì)胞因子克隆增殖MHCI類分子ADCC激活補(bǔ)體分子CDC直接溶解T細(xì)胞抗原特異T前體細(xì)胞NKLAK活化MΦ重點(diǎn)講述APC和CTL的關(guān)鍵作用問題：為什么免疫監(jiān)視會(huì)失靈？NK細(xì)胞固有免疫重要機(jī)制，廣譜殺傷選擇性殺傷MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺如的腫瘤細(xì)胞腫瘤早期發(fā)揮免疫效應(yīng)，第一道防線第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變：抗原調(diào)變：腫瘤細(xì)胞受宿主攻擊后，其表面抗原表位減少或丟失。腫瘤細(xì)胞的漏逸漏逸sneakingthrough：腫瘤細(xì)胞的迅速生長超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞表達(dá)FasL,導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子腫瘤細(xì)胞分泌TGFβ、IL-10二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或免疫耐受比如放化療APC功能低下或缺陷“封閉抗體”或“增強(qiáng)抗體”的作用第四節(jié)腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷檢測腫瘤抗原AFP-肝癌CEA-結(jié)直腸癌腫瘤的放射免疫顯像診斷：定位檢測腫瘤抗體將放射性同位素與抗腫瘤單抗結(jié)合后，注入體內(nèi)，可將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤的所在部位，放射顯像顯示腫瘤影像，是一種有較好前景的腫瘤診斷新技術(shù)。免疫導(dǎo)向療法（抗體）過繼免疫療法（細(xì)胞）細(xì)胞因子療法基因療法主動(dòng)免疫治療:給機(jī)體輸入具有免疫原性的瘤苗，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。被動(dòng)免疫治療:給機(jī)體輸入外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)，使其在宿主體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤的免疫治療一、主動(dòng)免疫療法給機(jī)體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，以達(dá)到治療腫瘤、預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的。細(xì)胞疫苗