第二十六章 血液和造血功能藥物

作用于血液及造血器官的藥物DrugswithActionsonBloodandHematopoisis1.抗凝血藥凝血因子及凝血過程抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥（1）纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶及組織型纖溶酶原激活劑。（2）纖維蛋白溶解抑制藥：氨甲苯酸3.促凝血藥：維生素K4.抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子（1）抗貧血藥:鐵劑、葉酸、維生素B12（2）造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子：紅細(xì)胞生成素、非格司亭、沙格司亭5.血容量擴(kuò)充藥：右旋糖酐6.抗血小板藥（1）抑制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥-阿司匹林TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達(dá)莫（2）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

教學(xué)基本要求掌握：抗凝血藥肝素的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。低分子量肝素、鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑和阿司匹林藥理作用與臨床應(yīng)用。熟悉：香豆素類、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、水蛭素、維生素K、鐵劑、葉酸、維生素B12、紅細(xì)胞生成素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的藥理作用與臨床應(yīng)用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用與應(yīng)用。貧血的原因及治療藥物。

第一節(jié)抗凝血藥

一、血液凝固與凝血因子血液凝固因子和同義名因子同義名Ⅰ纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ凝血酶原（prothrombin）Ⅲ組織凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血漿凝血激酶前質(zhì)(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接觸因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)血液凝固是由多種凝血因子參與的一系列蛋白質(zhì)的有限水解活化過程。已知的凝血因子有13個(gè)，均為蛋白質(zhì)。血液凝固過程大體分為三個(gè)階段：第一階段因子Ⅹ被激活為因子Ⅹa；第二階段凝血酶原被激活為凝血酶；第三階段纖維蛋白原在凝血酶和Ca2+參與下轉(zhuǎn)為纖維蛋白。按瀑布學(xué)說，凝血有內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條通路。內(nèi)源性通路是指完全靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活，從而發(fā)生凝血；外源性通路指被損傷的血管外組織釋放因子Ⅲ所發(fā)動(dòng)的凝血通路。血漿中存在的抗凝血物質(zhì)較重要的是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）和肝素。此外，還有十余種抗凝蛋白質(zhì)，如蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路抑制劑等。肝素

【體內(nèi)過程】

肝素是帶大量陰電荷的大分子，不易通過生物膜，口服不被吸收，常靜脈注射給藥。【藥理作用】在體內(nèi)、體外肝素均有強(qiáng)大抗凝作用，靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合后，使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，并迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，并抑制這些因子?？鼓饔猛?，肝素還具有：①使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL發(fā)揮調(diào)血脂作用②抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)，呈現(xiàn)抗炎作用

③抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生等作用

④抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果

（凝血酶促進(jìn)血小板聚集）【臨床應(yīng)用】1．血栓栓塞性疾病。2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。4．體外抗凝。不良反應(yīng)1．出血：可用魚精蛋白對(duì)抗。2．血小板減少癥。3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，因此主要對(duì)Ⅹa發(fā)揮作用，常用制劑有依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。香豆素類香豆素類（coumarins）是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服吸收后參與體內(nèi)代謝發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。【藥理作用及機(jī)制】香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。香豆素類體外抗凝無效。【臨床應(yīng)用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反應(yīng)】

應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，如用量過大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）可使纖維蛋白溶酶原（plasminogen，又稱纖溶酶原）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶（plasmin，又稱纖溶酶），纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥（thrombolytics）。鏈激酶（streptokinase）與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)為出血，注射局部血腫。嚴(yán)重出血可注射對(duì)羧基芐胺對(duì)抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴(yán)重高血壓患者。尿激酶（urokinase）可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過敏者。阿尼普酶（anistreplase）進(jìn)入血液后彌散到血栓含纖維蛋白表面，通過復(fù)合物的賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結(jié)合，緩慢脫掉乙酰基后，血栓上纖維蛋白表面的纖溶酶原為纖溶酶而發(fā)揮溶解血栓作用。很少引起全身性纖溶活性增強(qiáng)，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善癥狀，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反應(yīng)小，是較好的第二代溶栓藥。第二代溶栓藥還有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。纖維蛋白溶解抑制藥

氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又稱對(duì)羧基芐胺，結(jié)構(gòu)與賴氨酸類似，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白溶酶原激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血。主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第三節(jié)抗血小板藥

抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎TXA2（pinaneTXA2）等；②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥。一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動(dòng)脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）蓄積，從而促進(jìn)PGI2生成。從藥理學(xué)角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑會(huì)有更高的療效。

利多格雷（ridogrel）為強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用，對(duì)血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對(duì)急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強(qiáng)鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。不良反應(yīng)較輕。（三）磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）通過①抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。②增強(qiáng)PGI2活性。③激活腺苷活性，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP增多。④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。⑤促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)，防止血小板血栓形成。不良反應(yīng)有胃腸道刺激，由于血管擴(kuò)張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等。二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合噻氯匹定抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。三、凝血酶抑制藥

凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用阿加曲班(argatroban)阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。第三節(jié)抗血小板藥

阿加曲班(argatroban)阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用