第五章 藥用合成高分子材料

第五章藥用合成高分子材料隨著控釋、緩釋和靶向給藥系統(tǒng)等新型藥物制劑的研究和生產(chǎn)的不斷發(fā)展，藥用合成高分子材料也取得了相應(yīng)的進(jìn)步。但藥用合成高分子材料和天然藥用高分子材料相比較有很大的不同，必須嚴(yán)格控制材料中混雜的未反應(yīng)單體、殘余引發(fā)劑和副產(chǎn)物等，以避免可能由此產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)。一、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備聚丙烯酸（PAA）是由丙烯酸單體加成聚合生成的高分子。用NaOH中和后，即得到聚丙烯酸鈉（PAA-Na），二者都是水溶液的聚電解質(zhì)。丙烯酸單體能在光、熱或過氧化物等條件下迅速聚合生成聚丙烯酸并放出大量的熱。反應(yīng)溫度一般控制在50℃-100℃左右較有利于產(chǎn)物的生成。反應(yīng)一般是在水溶液中進(jìn)行的。引發(fā)劑通常選用過硫酸鉀、過硫酸銨等。在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液經(jīng)蒸干后，即得固態(tài)塊狀聚丙烯酸。PAA-Na常用NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取，也可以用丙烯酸鈉直接在水中聚合制得。(二）性質(zhì)聚丙烯酸是硬而脆的透明片狀固體或白色粉末，遇水易溶脹和軟化，在空氣中易潮解。本品玻璃化溫度為102℃，隨著分子中羧基被中和，玻璃化溫度逐漸升高，聚丙烯酸鈉的玻璃化溫度可達(dá)251℃。1.溶解性聚丙烯酸易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等極性溶劑，在飽和烷烴及芳香烴等非極性溶劑中不溶。聚丙烯酸鈉僅溶于水，不溶于有機(jī)溶劑。2.粘度和流變性能影響聚合物溶解度因素同時(shí)也能影響聚合物溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在低PH值和鹽溶液中，聚合物的粘性均減少，升高溶液溫度亦有類似影響。3.化學(xué)反應(yīng)性聚丙烯酸可以被NaOH中和，也可以被其他弱堿中和（如氨水、三乙醇胺、三乙胺）。在較高溫度下，聚丙烯酸可以與乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴等發(fā)生酯鍵結(jié)合并形成交聯(lián)水不溶性聚合物。在150℃以上的高溫能發(fā)生分子內(nèi)脫水，形成交聯(lián)異丁酐類聚合物。（三）應(yīng)用

聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要在軟膏、乳膏、搽劑等外用藥劑及化妝品中用作基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增粘劑。在許多食品中用作保鮮劑、粘合劑等。因?yàn)镻AA和PAA-Na對人體無毒，亦可作為皮膚貼敷劑的輔料。二、交聯(lián)聚丙烯酸鈉（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備交聯(lián)聚丙烯酸鈉是以丙烯酸鈉為單體，在水溶性氧化-還原體系和交聯(lián)劑存在經(jīng)沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。常用的聚合引發(fā)劑為過硫酸鹽，交聯(lián)劑為二乙烯基類化合物。聚合產(chǎn)物是呈膠凍狀或透明的彈性體。用甲醇萃取出未反應(yīng)單體和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黃色的顆粒狀粉末。（二）性質(zhì)交聯(lián)聚丙烯酸鈉是一種高吸水樹脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重?cái)?shù)百倍的水分而溶脹。交聯(lián)聚丙烯酸鈉的吸水機(jī)理與其聚電解質(zhì)有關(guān)，而非一般的毛細(xì)管現(xiàn)象。樹脂網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的孔徑、交聯(lián)度和交聯(lián)鏈的鏈長樹脂的粒度等均影響其吸水能力。（三）應(yīng)用本品主要用作外用軟膏或乳膏的水性基質(zhì)。本品大量用作醫(yī)用尿布、吸血巾、婦女衛(wèi)生巾等一次性復(fù)合衛(wèi)生材料的主要填充劑和添加劑。三、卡波沫Carbomer（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備卡波沫Carbomer是中國藥典二部新增的品種，也是德、日、美、英等國家藥典收載的高分子輔料之一。有很多類型和品種，如Carbomer940，Carbomer900，Carbomer910等。美國Goodrich化學(xué)公司最早生產(chǎn)卡波沫，其商品名為卡波普，國內(nèi)已有藥用級(jí)和化妝品級(jí)的類似品種。（二）性質(zhì)1.性狀卡波沫是一種白色、疏松、酸性，引濕性強(qiáng)，微有特異臭的粉末，通常含水量高可達(dá)2%。2.溶解、溶脹及其凝膠特性本品與聚丙烯酸有非常相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，卡波沫在水中迅速溶脹，但不溶解，卡波沫有一定的酸性易與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)。3.乳化及其穩(wěn)定作用卡波沫在乳劑系統(tǒng)中具有乳化和穩(wěn)定雙重作用。4.穩(wěn)定性固態(tài)卡波沫較穩(wěn)定，104℃加熱2小時(shí)不影響其性能，但260℃加熱30分鐘完全分解。但在實(shí)際生產(chǎn)中，通常使用中和后的聚合物凝膠。它在正常情況下性質(zhì)是很穩(wěn)定的，不水解或氧化，反復(fù)凍熔也不會(huì)被破壞。（三）應(yīng)用1.粘合劑與包衣材料用作顆粒劑和片劑的粘合劑，常用量為0.2%-10.0%用作包衣材料具有衣層堅(jiān)固、細(xì)膩和潤滑感好的特點(diǎn)。2.局部外用制劑基質(zhì)用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠的基質(zhì)。3.乳化劑、增稠劑和助懸劑卡波沫具有交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，特別適合用做助懸劑，0.4%的卡波沫的助懸效果和2.3%CMC或黃原膠相當(dāng)，同時(shí)卡波沫還是一種新型的高分子乳化劑，有時(shí)也用作液體制劑的增粘劑。4.緩釋、控釋制劑的材料卡波沫的緩釋、控釋作用在于其溶膠與形成凝膠的性質(zhì)。四、丙烯酸樹酯1.化學(xué)結(jié)構(gòu)通常，把甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在藥劑領(lǐng)域中常用的薄膜包衣材料統(tǒng)稱為丙烯酸樹脂。這類材料實(shí)際上是甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯，甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物。2.制備甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等單體在光、熱、輻射線或引發(fā)劑條件下均容易共聚。分別采用乳液聚合、溶液聚合和本體聚合。（二）性質(zhì)1.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）：各種型號(hào)丙烯酸樹酯共聚物的Tg溫度相差很大，這與它們本身的結(jié)構(gòu)和聚合成的單體時(shí)的配比有很大的關(guān)系。2.最低成膜溫度（MFT）最低成膜溫度（MFT）是指樹脂膠乳液在剃度加熱干燥條件下形成連續(xù)性均勻而無裂紋薄膜的最低溫度限。在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合變形成膜，在含有丙烯酸酯的樹酯中，丙烯酸酯的比例越高，MFT越低。MFT太高的樹脂不適合薄膜包衣，一般而言，使包衣樹脂的MFT降低15-25℃對薄膜衣形成較有利。3.機(jī)械性質(zhì)丙烯酸樹酯類中，除胃崩型樹酯和腸溶型I號(hào)樹脂外，其他樹脂很少能制備成具有一定拉伸強(qiáng)度及柔性的獨(dú)立薄膜。可以說丙烯酸樹脂中大部分材料機(jī)械性不強(qiáng)。一般來說，分子中酯基碳鏈越長，分子聚合度越大，薄膜衣對藥片的粘附性就越強(qiáng)，薄膜具有更大的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長，機(jī)械性越強(qiáng)。4.溶解性丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有機(jī)溶劑，但在水中的溶解性質(zhì)則取決于樹脂結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈基團(tuán)和水溶液PH值。5.滲透性雖然含季銨基團(tuán)的滲透型樹脂在水中不溶，但季銨鹽具有很強(qiáng)的親水性，使具有一定的水滲透溶脹性質(zhì)。季銨基團(tuán)比例越高，滲透性越大，故滲透樹脂為高滲透型和低滲透型兩類。二者混合使用，可以調(diào)節(jié)滲透。（三）應(yīng)用

丙烯酸樹脂主要用作片劑、微丸、緩釋、顆粒等的薄膜包衣材料。胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品放潮，避光和掩味。腸溶型樹脂主要用于那些易受胃酸破壞或胃刺激較大的藥物的包衣，也可以作為防水隔離層使用。單純滲透型樹脂或其他類型樹脂復(fù)合運(yùn)用可控制藥物釋放速度。樹脂膠乳液可以直接用于薄膜包衣，亦可用水稀釋至適宜濃度使用；干燥樹脂一般以75%以上乙醇或其他適宜溶劑溶解成3%-6%固含量溶液使用。

用作緩釋、控釋制劑的骨架材料，用量達(dá)5%-20%，用于直接壓片，用量可達(dá)10%-15%。第二節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物一、聚乙烯醇（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備聚乙烯醇（PVA）是一種水溶性聚合物，它并不是乙烯醇單體聚合形成的，因?yàn)橐蚁┐紭O不穩(wěn)定，不存在乙烯醇單體，聚乙烯醇的制備是由聚醋酸乙烯（PVAC）醇解而成。（二）性質(zhì)聚乙烯醇是白色至奶油色無臭顆?；蚍勰奈锢硇再|(zhì)和化學(xué)性質(zhì)與其醇解度、聚合度以及結(jié)構(gòu)中的羥基有很大關(guān)系。1.溶解性聚乙烯醇具有極強(qiáng)的親水性，溶于冷水或熱水中分子量越大，結(jié)晶性越強(qiáng)，水溶液越差，但水溶液的粘度相應(yīng)增加。2.水溶液性質(zhì)及其混溶性聚乙烯醇水溶液與大多數(shù)聚合物溶液一樣為非牛頓流體，粘度隨聚乙烯醇濃度增加而急劇上升，溫度升高則粘度下降。3.粘度聚乙烯醇的低濃度水溶液具有一定粘度，粘度隨聚乙烯醇濃度增加而上升，溫度升高則粘度下降。4.化學(xué)性質(zhì)聚乙烯醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以看成是在交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇，因此可以發(fā)生羥基的化學(xué)反應(yīng)，如醚化、酯化和縮醛化等。（三）應(yīng)用本品是一種安全外用輔料，可以作為口服片劑、局部用制劑、經(jīng)皮給藥制劑等的輔料。本品是一種良好的成膜和凝膠材料，廣泛用于凝膠劑、透皮制劑、涂膜劑、膜劑中。本品是較理想的助懸劑及增稠、增粘劑。本品還可以作為水溶性包囊材料，緩釋骨架材料等。二、聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備：是由VP單體聚合而成的水溶性聚合物。高純度VP單體，在空氣中可自行發(fā)生自由基聚合反應(yīng)。目前采用較多的是以過氧化物為引發(fā)劑的自由基聚合。聚合方法常采用：溶液聚合和懸液聚合。（二）性質(zhì)1.物理性狀聚維酮為白色至乳白色粉末，無臭或幾乎無味，可壓性良好，因具有一定吸濕性而流動(dòng)性一般，5%的水溶液PH為5-7。2.溶解性聚維酮易溶于水，在許多有機(jī)溶劑中極易溶解，如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油等，但不溶醚、烷烴、礦物油。

3.溶液粘性：聚維酮分子量大小和溶液濃度影響其溶液粘度。4.化學(xué)反應(yīng)性：聚維酮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，基本上呈惰性，能與大多數(shù)無機(jī)鹽以及許多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。它也能與多種物質(zhì)形成不溶性復(fù)合物或分子加成物。（三）應(yīng)用聚維酮是美國藥典正式收載的藥用輔料之一。由于聚維酮具有許多優(yōu)良的特性，加之規(guī)格多樣，使用靈活，所以是應(yīng)用非常廣泛的藥用輔料。1.用作固體制劑的粘合劑2.用包衣材料3.用作固體分散體載體4.用于緩釋控釋制劑5.其他三、交聯(lián)聚維酮（交聯(lián)乙烯吡咯烷酮）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備：交聯(lián)聚維酮系乙烯吡咯烷酮的高分子量交聯(lián)物生成的大分子是一種高度物理交聯(lián)而非化學(xué)交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分子。（二）性質(zhì)白色易流動(dòng)粉末，因高分子量和交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不溶于水、乙醇、乙醚但有極強(qiáng)引濕性，吸水量超過本身50%仍不溶化。（三）應(yīng)用交聯(lián)聚維酮是一種良好的崩解劑，通常用作片劑、丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑的崩解劑和填充劑（遇水能迅速將水引入，膨脹崩解，吸水后不形成溶膠，不影響繼續(xù)崩解，故比淀粉、海藻酸類好），澄清劑、吸附劑、膠體的穩(wěn)定劑。四、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物（EVA）1.EVA是以乙烯和醋酸乙烯酯兩種在過氧化物或偶氮異丁腈引發(fā)下共聚而成的水不溶性高分子。2.EVA共聚物的生產(chǎn)方：本體聚合，溶液聚合，乳液聚合。（二）性質(zhì)

乙烯/醋酸乙烯共聚物性能與其分子量及醋酸乙烯含量有很大關(guān)系。隨著分子量增加，共聚物的玻璃化溫度和機(jī)械強(qiáng)度均升高。EVA的通透性與醋酸乙烯比例和結(jié)構(gòu)中的乙?；嘘P(guān)。

乙烯/醋酸乙烯共聚物的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐強(qiáng)酸和強(qiáng)堿，但強(qiáng)氧化劑可使之變性，長期高熱可使之變色。（三）應(yīng)用EVA是良好的醫(yī)用半透膜材料。EVA可以用來制備長效眼用膜悸劑因?yàn)镋VA與機(jī)體和組織有良好相容性，適合制備在皮膚、腔道、眼內(nèi)及植入給藥的控釋系統(tǒng)。第三節(jié)環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備聚乙二醇（PEG）是用環(huán)氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類水溶性聚醚。環(huán)氧乙烷的聚合屬于離子型聚合，可采用液相或氣相聚合。

1.溶解性各種藥用型號(hào)的聚乙二醇易溶于水和多數(shù)極性溶劑，在脂肪烴、苯以及礦物油等非極性溶劑中不溶。隨著分子量升高，其在極性溶劑中的溶解度逐漸減少。分子量較小的聚乙二醇為無色透明液體，隨著分子量增大聚乙二醇變成有顏色的固體。聚乙二醇水溶液含有一定溫度值下含發(fā)生混濁或沉淀。2.吸濕性較低分子量的聚乙二醇具有很強(qiáng)的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降。3.表面活性與粘度聚乙二醇具有微弱的表面活性。隨著聚乙二醇水溶液濃度增加，其表面張力逐漸減少。當(dāng)聚乙二醇分子的端基羥基為酯基等其他疏水基團(tuán)取代后，表面活性有很大提高。但鹽、電解質(zhì)及溫度對聚乙二醇溶液粘度影響不大，僅在高溫和大量鹽存在時(shí)，粘度才會(huì)表現(xiàn)出較明顯的下降。4.化學(xué)反應(yīng)性：聚乙二醇分子鏈上兩端的羥基具有反應(yīng)活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)，如酯化反應(yīng)，氰乙基反應(yīng)以及被多官能團(tuán)化合物交聯(lián)等。（三）應(yīng)用聚乙二醇是中國藥典及其英、美等許多國家藥典收載的藥用輔料。注射用的復(fù)合溶劑栓劑基質(zhì)軟膏及化妝品基質(zhì)液體藥劑的助懸，增粘與增溶固態(tài)分散體的載體其他三、泊洛沙姆（普流羅尼）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備：泊洛沙姆是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，商品名普流羅尼(pluronic).由于其良好的性能和廣泛的用途以被中國藥典收載。泊洛沙姆有多種型號(hào)；如poloxamer188,Poloxamer388,poloxamer237.以poloxamer188為例，編號(hào)的前兩位數(shù)是18，表示聚氧丙烯鏈的分子量為18x100=1800，后一位數(shù)是8，表示聚氧乙烯鏈分子量占總數(shù)的80%，由此推算該共聚物的分子量為9000。（二）性質(zhì)泊洛沙姆為白色，蠟狀的固體或無色液體，其物理和化學(xué)性質(zhì)與規(guī)格型號(hào)有關(guān)。1.溶解性：泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯段構(gòu)成的嵌段共聚物，由于聚氧乙烯的相對親水性和聚氧丙烯的相對親油性使這類共聚物具有極不相同的表面活性。隨著共聚物中聚氧乙烯部分的增加，泊洛沙姆的水溶性逐漸增大。2.曇點(diǎn)泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。曇點(diǎn)的不同是由于大分子中親水性鏈段和疏水鏈段二者比例變化造成的。3.表面活性作為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦與結(jié)構(gòu)有關(guān)。泊洛沙姆的親水親油平衡值（HLB）從極端疏水性的poloxamer401(HLB=0.5)到極端親水性的poloxamer10