第四章固體制劑-1散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣

精品課程配套電子教案藥劑學(xué)湖南中醫(yī)藥大學(xué)何群第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

第一節(jié)概述一、固體劑型的共同特點(diǎn)1、與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；2、制備過程的前處理經(jīng)歷有著相同的單元操作，確保藥物混均與劑量準(zhǔn)確，劑型間聯(lián)系密切。3、藥物在體內(nèi)首先溶解后，才能透過生物膜，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)中。二．固體劑型的制備工藝第四章固體制劑-1（散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）造粒壓片混合粉碎藥物過篩固體劑型的制備工藝散劑顆粒劑片劑膠囊劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）三、固體劑型的體內(nèi)吸收路徑口服給藥崩解溶解吸收血液循環(huán)108頁，表4-1不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑口服制劑吸收的快慢順序一般是：溶液劑＞混懸劑＞散劑＞顆粒劑＞膠囊劑＞片劑＞丸劑＞包衣丸劑或包衣片劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）四、Noyes-Whitney方程在漏槽條件下，C0第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）粒子大小的影響0.1～100nmS隨粒徑減小而增大，OstwaldFreundlich方程式第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）改善藥物溶出速度的措施1、增大藥物的溶出面積S：減小粒徑。2、增大藥物的溶解速度常數(shù)：加強(qiáng)攪拌，以減少藥物擴(kuò)散邊界層厚度或提高藥物的擴(kuò)散系數(shù)。3、提高藥物的溶解度：提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等。109頁，圖4-4氯霉素顆粒大小對(duì)兔體內(nèi)吸收及血藥濃度的影響第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）12341、50μm2、200μm3、400μm4、800μm第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第二節(jié)散劑(powders)一、概述（一）散劑的含義與特點(diǎn)

1．含義：散劑系指一種或數(shù)種藥材經(jīng)粉碎、混合而制成的粉末狀制劑。

2、散劑的特點(diǎn)：散劑比表面積較大，因而具有易分散、奏效快的特點(diǎn)；散劑能產(chǎn)生一定的機(jī)械性保護(hù)作用；此外，制法簡(jiǎn)便，劑量可隨癥增減，當(dāng)不便服用丸、片、膠囊等劑型時(shí)，均可改用散劑。但由于藥物粉碎后比表面較大，因此其嗅味、刺激性、吸濕性及化學(xué)活動(dòng)性等也相應(yīng)地增加，使部分藥物易起變化；揮發(fā)性成分易散失；一些揮發(fā)性成分、腐蝕性強(qiáng)、易吸潮變質(zhì)的藥物，不宜配成散劑。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）3．粒度要求根據(jù)醫(yī)療需要及藥物性質(zhì)不同，散劑中的藥物粉末細(xì)度應(yīng)有所區(qū)別。一般內(nèi)服散應(yīng)通過五～六號(hào)篩（100目）；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑，如：用于消化道潰瘍病應(yīng)通過七號(hào)篩，以充分發(fā)揮其治療和保護(hù)潰瘍面的作用；兒科和外用散劑應(yīng)通過七號(hào)篩（120目）；眼用散劑則應(yīng)通過九號(hào)篩（200目）。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）4、分類：（1）按醫(yī)療用途分內(nèi)服（包括溶液散、煮散）、外用與眼用散劑。內(nèi)服散如烏貝散、益元散等，外用散如金黃散、冰硼散等。（2）按藥物組成可分為單散劑與復(fù)方散劑。前者系由一種藥物組成，如蔻仁散、川貝散等。后者系由兩種以上藥物組成，如嬰兒散、活血止痛散等。（3）按藥物性質(zhì)不同，可分為含毒性藥散劑如九分散、九一散等；含液體成分散劑如蛇膽川貝散、紫雪等；含共熔組分散劑如白避瘟散、痱子粉等。（4）按劑量型可分為分劑量散劑與非劑量散劑。前者系將散劑分成單獨(dú)劑量由患者按包服用，如多數(shù)的內(nèi)服散劑；后者系以總劑量形式發(fā)出，由患者按醫(yī)囑自己分劑量，如多數(shù)的外用散劑。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）二、散劑的制備（一）散劑的制備工藝藥料粉碎過篩混合分劑量質(zhì)量檢查包裝輔料散劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（二）粉碎

1、粉碎含義：粉碎是借助于機(jī)械力將大塊固體物料破碎成適宜程度的碎塊或細(xì)粉的操作過程。

2、粉碎的目的：減少粒徑，增加比表面積①有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。②有利于提高制劑質(zhì)量，如提高混懸液的分散性與穩(wěn)定性、提高軟膏劑的藥效和流變性、改善氣霧劑的治療效果③有利于制劑中各成分的混合均勻，因混合度與各成分的粒子徑有關(guān)；④有助于從天然藥材中提取有效成分等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）3、粉碎度含義：通常把粉碎前粒度D1與粉碎后的粒度D2之比例稱為粉碎度或粉碎比(n)。n=D1/D2n值愈大，藥物粉碎的愈細(xì)。4、粉碎機(jī)理

依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力，使機(jī)械能轉(zhuǎn)化成表面能。粉碎過程常用的外加力：沖擊力、壓縮力、

剪切力、彎曲力、研磨力等等。見111頁，圖4-6粉碎用外加力第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）5、粉碎能量的消耗

一般來說粉碎過程需要極大的能量，其能量主要消耗于粒子破碎時(shí)新增加的表面能、未粉碎粒子的變形、粉碎室內(nèi)粒子的移動(dòng)、粒子間和粒子與粉碎室間的摩擦、振動(dòng)與噪聲、設(shè)備轉(zhuǎn)動(dòng)等的無效消耗上，即消耗于產(chǎn)生新表面的能量還不到總消耗能量的1％。粉碎操作的能量利用率非常低，因此，科學(xué)家們?cè)岢鲞^不少經(jīng)驗(yàn)理論與計(jì)算公式，本節(jié)介紹其中著名的三個(gè)能量學(xué)說。(1)Rittinger學(xué)說：1867年提出“粉碎所需的能量與表面積的增加成正比”．Rittinger學(xué)說適用于數(shù)十至數(shù)百微米粒度范圍的細(xì)粉碎中，因?yàn)榧?xì)碎中表面積的增加比較顯著，而且適用于脆弱的物料的粉碎中。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(2)Kick學(xué)說：1885年提出“粉碎所需的能量與粒子體積的減少成正比”，Kick方程適用于數(shù)毫米至數(shù)十毫米粒度范圍的粗碎中，因?yàn)榇炙闀r(shí)體積的變化較為顯著。此時(shí)的能量消耗只與粉碎比(Dl／D2)有關(guān)．與粒徑大小無關(guān)．即，粒徑為600mm的粒子粉碎成300mm的粒徑所需的能量與粒徑為200mm的粒子粉碎成100mm的粒徑所需的能量相同。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

(3)Bond學(xué)說：1952年提出，“粉碎所需的能量與顆粒中裂縫的長(zhǎng)度成正比”，或者說粉碎所需的能量與粒徑的平方根成反比。該理論介于Rittinger學(xué)說與kick學(xué)說之間。為了便于應(yīng)用提出了功指數(shù)(workindex)的概念。功指數(shù)是將粒度為無窮大(Dl＝∞)的粒子粉碎成D2=100

m時(shí)所需的能量，功指數(shù)在一定程度上表示粉碎物料的難易程度，功指數(shù)小的物料可碎性或可磨性較高。近年來，功指數(shù)成了比較粉碎操作效率的最有用方法之一。以上介紹三種粉碎能量的規(guī)律．對(duì)整個(gè)粉碎過程來講，開始階段由于體積的減少更為顯著而遵循Kick法則。而最終階段細(xì)粉碎過程中表面積的增加更為突出而遵循Rit—tinger法則，中間階段遵循Bond法則。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）6、粉碎方式及設(shè)備1）粉碎方式

(1)閉塞粉碎與自由粉碎：閉塞粉碎是在粉碎過程中，巳達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時(shí)排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。這種操作，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊’，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作。自由粉碎是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時(shí)排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。這種操作，粉碎效率高，常用于連續(xù)操作．第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

(2)開路粉碎與循環(huán)粉碎：開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機(jī)的同時(shí)不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作．即物料只通過一次粉碎機(jī)完成粉碎的操作，該法操作筒單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級(jí)設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作。本法操作的動(dòng)力消耗相對(duì)低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(3)干法粉碎與濕法粉碎：干法粉碎是物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。生產(chǎn)中多用干法粉碎。

濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其它液體進(jìn)行研磨的方法。由于液體對(duì)物料有一定滲透力和劈裂作用而有利于粉碎，而且降低物料粘附性。濕法操作可避免粉碎操作時(shí)粉塵飛揚(yáng)，減輕某些有毒藥物或刺激性藥物對(duì)人體的危害。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(4)低溫粉碎：低溫粉碎是利用物料在低溫時(shí)脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。(5)混合粉碎：兩種以上的物料同時(shí)粉碎的操作叫混合粉碎?；旌戏鬯榭杀苊庖恍┱承晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为?dú)粉碎時(shí)粘壁以及物料間的附聚現(xiàn)象，可使粉碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

2）粉碎機(jī)粉碎機(jī)類型很多，根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機(jī)。常用的典型粉碎機(jī)有：(1)研缽：材料、作用力、用途及適用面⑵球磨機(jī)：最普通的粉碎機(jī)，有100多年歷史。①球磨機(jī)的構(gòu)造與粉碎機(jī)理：由圓筒(或叫球磨罐)和內(nèi)裝有一定數(shù)量的鋼、瓷或玻璃圓球所組成。當(dāng)圓筒轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)帶動(dòng)內(nèi)裝球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下運(yùn)動(dòng)使物料受到?jīng)_擊力和研磨力而被粉碎。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

②球磨機(jī)圓筒的轉(zhuǎn)速：粉碎效果與圓筒的轉(zhuǎn)速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關(guān)。圓筒轉(zhuǎn)速過小時(shí)，球隨罐體上升至一定高度后往下滑落，這時(shí)物料的粉碎主要靠研磨作用，效果較差。轉(zhuǎn)速過大時(shí)，球與物料靠離心力作用隨罐體旋轉(zhuǎn)，失去物料與球體的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。當(dāng)轉(zhuǎn)速適宜時(shí)，除一小部分球泄落外，大部分球隨罐體上升至一定高度．并在重力與慣性力作用下沿拋物線拋落，此時(shí)物料的粉碎主要靠沖擊和研磨的聯(lián)合作用。粉碎效果最好。一般圓筒的臨界轉(zhuǎn)速為，一般采用的適宜轉(zhuǎn)速為（0.5～0.8）。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

根據(jù)物料的粉碎程度選擇適宜大小的球體，一般來說球體的直徑越小、密度越大越適合于物料的微粉碎。一般圓球直徑不應(yīng)小于65mm，其直徑應(yīng)大于被粉碎物料的4

9倍。一般球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50%～60%左右。

③作用力形式：撞擊

④適用對(duì)象：該法適應(yīng)面寬，粉碎效率較低，但為密閉粉碎，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎?？沙淙攵栊詺怏w。見113頁，圖4-7，球磨機(jī)與球的運(yùn)動(dòng)狀況第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

(3)沖擊式粉碎機(jī)：沖擊式粉碎機(jī)對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等應(yīng)用廣泛，因此具有“萬能粉碎機(jī)”之稱．典型的粉碎機(jī)有錘擊式113頁，如圖4—8和沖擊柱式如圖4—9。

①錘擊式粉碎機(jī)的構(gòu)造：有高速旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)軸、軸上安裝有數(shù)個(gè)錘頭、機(jī)殼上裝有襯板、下部裝有篩板，另有鼓風(fēng)機(jī)，集粉器（袋）等等。當(dāng)物料從加料斗進(jìn)入到粉碎室時(shí)，由高速旋轉(zhuǎn)的錘頭的沖擊和剪切作用以及被拋向襯板的撞擊等作用而被粉碎，細(xì)料通過篩板出料，粗料繼續(xù)被粉碎。

②適用對(duì)象：除適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等物料外，對(duì)于含粘軟、油潤(rùn)、含水量10%以下、纖維性及堅(jiān)硬等類藥料均有相當(dāng)大的適應(yīng)能力。

③作用力形式：撞擊第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

（4）流能磨（氣流粉碎機(jī)）

①粉碎原理：利用高速高壓（7～10個(gè)大氣壓）的氣體使粒子與粒子間，粒子與器壁間產(chǎn)生強(qiáng)烈的碰撞而粉碎。見114頁，圖4-10，流能磨示意圖

②特點(diǎn)：粉碎、分級(jí)同步，降溫，密閉操作。

③適用對(duì)象：因不升高溫度（由于高壓空氣從噴嘴噴出時(shí)產(chǎn)生焦?fàn)?湯姆遜冷卻效應(yīng)），適用于抗生素、酶、熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料粉碎，無菌粉末的粉碎，適用于粒度要求3～20um超微粉碎。115頁，表4-2各種粉碎機(jī)的性能比較第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（三）篩分(分級(jí))1、篩分法（sievingmethod)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。2、分級(jí)：將不同粒度的混合物料按粒度大小分離的操作。3、藥篩含義：使粉末均勻化的工具。4、藥篩分類：按制作分沖眼篩又稱模壓篩，系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成．其篩孔堅(jiān)固，孔徑不易變動(dòng)，多用于高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)的篩板及藥丸的篩選。

編織篩是用一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲(如不銹鋼、銅絲、鐵絲等)，或其它非金屬絲(如：尼龍絲、絹絲、等)編織而成。尼龍絲對(duì)一般藥物較穩(wěn)定，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用較多．但編織篩線易產(chǎn)生位移致使篩孔變形。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）5、藥篩表示法：按劃分標(biāo)準(zhǔn)表示（1）藥典篩：以篩孔內(nèi)徑為標(biāo)準(zhǔn)而編導(dǎo)的。分1～9號(hào)，號(hào)數(shù)愈大，粉末愈細(xì)。（2）工業(yè)篩：以每一英寸(2.54cm)長(zhǎng)度上有多少孔為標(biāo)準(zhǔn)而編導(dǎo)的，有多少孔稱為多少目，目數(shù)愈大，粉末愈細(xì)。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）藥典篩

一號(hào)篩二號(hào)篩三號(hào)篩四號(hào)篩五號(hào)篩工業(yè)篩

10目20目40目60目80目藥典篩六號(hào)篩七號(hào)篩八號(hào)篩九號(hào)篩工業(yè)篩100目120目140目200目藥典篩與工業(yè)篩對(duì)應(yīng)關(guān)系第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）6、粉末分級(jí)（粉碎粒度大小的規(guī)格）：

(中國(guó)藥典)2005年版規(guī)定把固體粉末分為六級(jí)，粉末分等如下：最粗粉——指能全部通過—號(hào)篩，但混有能通過三號(hào)篩不超過20％的粉末。粗粉——指能全部通過二號(hào)篩，但混有能通過四號(hào)篩不超過40％的粉末。中粉——指能全部通過四號(hào)篩，但混有能通過五號(hào)篩不超過60%的粉末。細(xì)粉——指能全部通過五號(hào)篩，并含能通過六號(hào)篩不少于95%的粉末。最細(xì)扮——指能全都通過六號(hào)篩，并含能通過七號(hào)篩不少于95%的粉末。極細(xì)粉——指能全部通過八號(hào)篩，并含能通過九號(hào)篩不少于95%的粉末。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）7、篩分設(shè)備（1）搖動(dòng)篩常用于粒度分布的測(cè)定或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。（2）振蕩篩是利用機(jī)械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動(dòng)將物料進(jìn)行分離的設(shè)備。

特點(diǎn)：分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費(fèi)用低，占地面積小，重量輕，應(yīng)用廣。116頁，圖4—11為篩分設(shè)備。旋動(dòng)篩、滾筒篩、多用振動(dòng)篩等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（四）混合1、混合含義（mixing)：從廣義上講把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同．從而又有了更具體的狹義名稱．如固—固粒子的混合叫固—固混合或簡(jiǎn)稱混合，大量固體與少量液體的混合叫捏合。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）2、混合機(jī)理（1）對(duì)流混合粉末位移（2）剪切混合降低粉末凝聚狀態(tài)，使不同粉末分離程度降低，接觸面積增大。（3）擴(kuò)散混合粉末無規(guī)則運(yùn)動(dòng)3、混合度表示法混合均勻程度的指標(biāo)，常用統(tǒng)計(jì)分析的方法4、混合的影響因素在混合機(jī)內(nèi)多種固體物料進(jìn)行混合時(shí)往往伴隨著離析現(xiàn)象(segregation)，離析是與粒子混合相反的過程，妨礙良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分層，降低混合程度．因此在實(shí)際的混合操作中影響混合速度及混合度的因素很多，使混合過程更為錯(cuò)綜復(fù)雜，很難用單獨(dú)因素一個(gè)一個(gè)考察?？偟膩碚f可分為物料因素，設(shè)備因素，操作因素。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（1）物料的粉體性質(zhì)的影響如粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度及堆密度、含水量、流動(dòng)性(休止角，內(nèi)部摩擦系數(shù)等)、粘附性、疑集性等都會(huì)影響混合過程。特別是粒子徑，粒子形態(tài)，密度等在各個(gè)成分間存在顯著差異時(shí)，混合過程中或混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象而失去均勻混合。一般來說，粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。（2）設(shè)備類型的影響混合機(jī)的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物(擋板，強(qiáng)制攪拌等)，材質(zhì)及表面情況等。應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)選擇適宜的混合器。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

（3）操作條件的影響

物料的充填量，裝料方式，混合比，混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等。V型混合機(jī)裝料量占容器體積的30％左右時(shí)，

值最小。轉(zhuǎn)動(dòng)型混合機(jī)的轉(zhuǎn)速過低時(shí)，粒子在物料層表面向下滑動(dòng)，如各成分粒子的物性差距較大時(shí)易產(chǎn)生分離現(xiàn)象，轉(zhuǎn)速過高時(shí)，粒子受離心力的作用隨轉(zhuǎn)筒一起旋轉(zhuǎn)而幾乎不產(chǎn)生混合作用。適宜轉(zhuǎn)速一般取臨界轉(zhuǎn)速的0、7～0、9倍。各成分間密度差及粒度差較大時(shí)，先裝密度小的或粒徑大的物料后裝密度大的或粒徑小的物料，并且混合時(shí)間應(yīng)適當(dāng)。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）5、混合原則及注意事項(xiàng)（1）組分比例量相差懸殊者：用等量遞增法（又稱配研法、逐級(jí)稀釋法）混合?！氨渡ⅰ保涸谛┝康膭《舅幹刑砑右欢康奶畛鋭┲瞥傻南♂屔?。含毒劇藥的散劑，宜加輔料制成倍散，有五倍散、十倍散、百倍散、千倍散。輔料稱稀釋劑（乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸鈣、磷酸鈣、白陶土等），另外，加著色劑觀察是否混勻。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（2）密度相差較大者：將堆密度小者先放入研缽內(nèi)，后放入堆密度大者研勻。（3）粒度相差較大者：先裝粒徑大的物料，后裝粒徑小的物料。（4）含低共熔成分的散劑：加吸收劑。（5）含液體或吸濕性藥物的散劑：加吸收劑。（6）各組分的粘附性與帶電性：將量大不吸附藥粉墊底，量少或易吸附者后加入。混合時(shí)摩擦起電的粉末不易混勻，應(yīng)加表面活性劑或潤(rùn)滑劑克服之。如：硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉具抗靜電作用。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

6、混合方式與設(shè)備常用的混合方式有攪拌混合、研磨混合、過篩混合．在大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動(dòng)而達(dá)到混合目的。對(duì)于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊時(shí)采用“等量遞增”的原則進(jìn)行混合，用乳缽、球磨機(jī)混合。固體混合設(shè)備大致分類為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。

1）容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)容器旋轉(zhuǎn)型是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動(dòng)物料上下運(yùn)動(dòng)而使物料混合的設(shè)備。其形式多樣，如119頁，圖4—12。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(1)水平圓筒型混合機(jī)：是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時(shí)帶動(dòng)物料向上運(yùn)動(dòng)，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動(dòng)中進(jìn)行混合。總體混合主要以對(duì)流、剪切混合為主，而軸向混合以擴(kuò)散混合為主。該混合機(jī)的混合度較低，但構(gòu)造簡(jiǎn)單，成本低．操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70％～90％，最適宜充填量或容積比(物料容積／混合機(jī)全容積)約為30％。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(2)V型混合機(jī)：由兩個(gè)圓筒成V型交叉結(jié)合而成。物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時(shí)，被分成兩部分，再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時(shí)間內(nèi)即能混合均勻。本混合機(jī)以對(duì)流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中效果最好，應(yīng)用非常廣泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30％～40%，最適宜充填量為30％。見圖4-13(3)雙錐型混合機(jī)：系在短圓筒兩端各與一個(gè)錐型圓筒結(jié)合而成，旋轉(zhuǎn)軸與容器中心線垂直?；旌蠙C(jī)內(nèi)的物料的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與混合效果類似于V型混合機(jī)。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

2、容器固定型混合機(jī)容器固定型是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。常用混合機(jī)介紹如下。見圖4-14

(1)攪拌槽型混合機(jī)：由斷面為U型的固定混合槽和內(nèi)裝螺旋狀二重帶式攪拌漿組成，攪拌槳可使物料不停地以上下、左右、內(nèi)外的各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)的過程中達(dá)到均勻混合?；旌蠒r(shí)以剪切混合為主，混合時(shí)間較長(zhǎng)，但混合度與V型混合機(jī)類似。混合槽可以繞水平轉(zhuǎn)動(dòng)，以便于卸料。這種混合機(jī)亦可適用于制粒前的捏合(制軟材)操作。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(2)錐型垂直螺旋混合機(jī)：由錐型容器和內(nèi)裝的一個(gè)至二個(gè)螺旋推進(jìn)器組成，如圖4—15。螺旋推進(jìn)器的軸線與容器錐體的母線平行，螺旋推進(jìn)器在容器內(nèi)既有自轉(zhuǎn)又有公轉(zhuǎn)，自轉(zhuǎn)的速度約為60r／min，公轉(zhuǎn)的速度約為2r／min，容器的圓錐角約35°，充填量約30%，在混合過程中物料在推進(jìn)器的作用下自底部上升，又在公轉(zhuǎn)的作用下在全容器內(nèi)產(chǎn)生旋渦和上下的循環(huán)運(yùn)動(dòng)。此種混合機(jī)的特點(diǎn)是：混合速度快，混合度高，混合量比較大也能達(dá)到均勻混合，混合所需動(dòng)力消耗較其他混合機(jī)少。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）

(五）分劑量：目測(cè)法、重量法、容量法（六）質(zhì)量檢查與包裝貯存

第三節(jié)散劑的質(zhì)量檢查（一）粒度（二）外觀均勻度（三）干燥失重（四）水分不得超過9.0%（五）裝量差異（六）裝量（七）無菌（八）微生物限度

(四）吸濕性1、CRH含義2、CRH特點(diǎn)：（1）水溶性藥物：混合物的CRH等于各組分CRH的乘積，即CRHAB=CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關(guān)。（2）非水溶性藥物：無特定的CRH值，其混合物料的吸濕量具有加和性。3、環(huán)境的RH：＜藥物的CRH不吸濕；若＞藥物的CRH極易吸濕。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第三節(jié)顆粒劑（Granules）一、概述（一）顆粒劑的概念：藥材與適宜輔料混合均勻制成的干燥顆粒狀制劑?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定的粒度范圍是不能通過1號(hào)篩（2000μm）的粗粒和通過5號(hào)篩（250μm）的細(xì)粒的總合不能超過15.0%。日本收載細(xì)粒劑，其粒度范圍是105～500μm（二）顆粒劑的特點(diǎn)：1、優(yōu)點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；服用方便，可吞服、嚼服，也可沖服，溶出和吸收速度快，療效好，攜帶和運(yùn)輸方便，口感好。可制成防潮、緩釋、腸溶包衣顆粒。2．缺點(diǎn)：易吸潮，服用量大，輔料多（輔料用量多達(dá)10～15％），我國(guó)單次服用劑量10～20g，日本1—3g。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（三）分類：顆粒劑服用時(shí)加水或酒沖服，根據(jù)顆粒劑的溶解狀態(tài)，溶解性能的不同分為三大類：1．可溶性顆粒劑：加水或酒后，能完全溶化變成澄明的液體。又分水溶性顆粒劑（含糖多者稱為干糖漿）和酒溶性顆粒劑（類似藥酒）。2．混懸性顆粒劑：加水后，不能完全溶化，呈混懸液狀態(tài)（不溶性物料）。3．泡騰性顆粒劑：加水溶化時(shí)，產(chǎn)生大量的氣泡呈泡騰狀（含酸：如檸檬酸又稱枸櫞酸、酒石酸；堿：碳酸氫鈉）。顆粒隨著氣泡的產(chǎn)生而崩裂→易溶，藥液呈酸性→口味好。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）按輔料及釋藥特點(diǎn)顆粒劑可分為1、普通顆粒劑2、腸溶顆粒劑3、緩釋顆粒劑4、控釋顆粒劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（一）顆粒劑的制備工藝流程物料粉碎過篩混合輔料制軟材制粒干燥整粒質(zhì)量檢查分劑量顆粒劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）二、顆粒劑的制備（二）有關(guān)說明1．賦形劑：可溶性淀粉、蔗糖或乳糖、可溶性糊精、甘露醇；還可加崩解劑（CMS-Na）等等。2．制軟材、制粒：濕法制粒和干法制粒濕法制粒：需制軟材（加粘合劑），軟材質(zhì)量：“手握成團(tuán)，輕壓即散”。干法制?！恢栖洸?，不加液體輔料方法：重壓法、滾壓法常采用濕法制粒中的擠出法制顆粒。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）制粒方法A、擠出制粒藥粉加粘合劑制軟材，擠壓過篩網(wǎng)制成濕顆粒。B、快速攪拌制粒（高速攪拌制粒、濕法混合制粒）系將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成，在高效濕法混合制粒機(jī)中進(jìn)行。C、流化噴霧制粒又稱沸騰制粒、—步制粒法．本法制粒是將藥料沸騰混合、噴霧制粒和氣流干燥等工序合并在一套設(shè)備中完成，實(shí)現(xiàn)了一步制粒。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）D、噴霧干燥制粒混懸液通過噴霧干燥噴成干顆粒。E、噴霧轉(zhuǎn)動(dòng)制粒（又稱滾轉(zhuǎn)法制粒）如同水泛丸制備。該法適合于中藥浸膏粉制粒。F、干法制粒（包括滾壓法制粒及重壓法制粒）將藥粉與適量粉狀填充劑、潤(rùn)滑劑或干燥粘結(jié)劑等混合均勻后，用適宜的設(shè)備壓成塊狀或大片狀，然后再將其破碎成大小適宜的顆粒進(jìn)行壓片。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）3、顆粒的干燥：濕顆粒必須迅速干燥，以防粘結(jié)成塊變形。干燥溫度：60℃～80℃為宜糖粉易熔化，使顆粒變硬，溫度上升不宜過快：表面結(jié)殼影響內(nèi)部水分的揮發(fā)。濕顆粒干燥方法：靜態(tài)干燥：厚度＜2cm動(dòng)態(tài)干燥：沸騰干燥（流化床干燥法）、微波干燥、振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥顆粒的干燥程度，一般應(yīng)控制水分在2%以內(nèi)。生產(chǎn)中常用設(shè)備有烘箱、烘房、沸騰干燥、微波干燥、振動(dòng)式遠(yuǎn)紅外干燥機(jī)等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）4、整粒與分級(jí)：過篩，使顆粒大小均勻，用搖擺式制粒機(jī)，先用1號(hào)篩，除去大顆粒，后用4號(hào)，除去細(xì)粉，芳香性成分及香精在此時(shí)加入，用乙醇溶解，用霧化器均勻噴灑，密封放置穿透均勻后進(jìn)行包裝。5、質(zhì)量檢查與分劑量注：泡騰性顆粒劑：有機(jī)酸＋NaHCO3→CO2↑，與其他類型的顆粒劑制備方法相似，不同點(diǎn)在于：泡騰性物質(zhì)即有機(jī)酸和NaHCO3要分開制粒，可藥粉分成兩份：混合均勻一份＋有機(jī)酸→酸性顆粒干顆粒一份＋NaHCO3→堿性顆粒干顆粒注意控制顆粒水分，以免在服用前發(fā)生反應(yīng)。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）三、顆粒劑的質(zhì)量檢查1.外觀性狀

顆粒劑應(yīng)干燥、顆粒均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。

2.粒度

除另有規(guī)定外，取單劑量包裝的顆粒劑5袋（瓶）或多劑量包裝顆粒劑1包（瓶），稱定重量，置藥篩內(nèi)過篩。過篩時(shí)，將篩保待水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動(dòng)3分鐘。不能通過一號(hào)篩和能通過5號(hào)篩的顆粒和粉末總和，不得超過15.0%。

3.干燥失重（水分）

取供試品，照水分測(cè)定法（藥典附錄）測(cè)定。除另有規(guī)定外，不得過2.0%。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）4、水分≤6%（中藥顆粒劑）5、溶化性

取供試品（顆粒劑10g；塊形沖劑1塊，稱定重量），加熱水20倍，攪拌5分鐘，可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化，允許有輕微渾濁；混懸性顆粒劑應(yīng)能混懸均勻，并均不得有焦屑等異物；泡騰性顆粒劑遇水時(shí)應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。6、裝量差異見124頁，表4-6。7、裝量8、衛(wèi)生學(xué)限度檢查符合規(guī)定舉例：第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）例1：復(fù)方維生素B顆粒劑處方鹽酸硫胺1．20g苯甲酸鈉4．0g核黃素0．24g檸檬酸2.0g鹽酸吡多辛0．36g橙皮酊20ml煙酸胺1．20g蔗糖粉986g混旋泛酸鈣0.24g制法：將核黃素加蔗糖混合粉碎3次，過80目篩；將鹽酸毗多辛、混旋泛酸鈣、橙皮酊、檸檬酸溶于蒸餾水中作潤(rùn)濕劑；另將鹽酸硫胺、煙酰胺等與上述稀釋的核黃素拌合均勻后制粒，60℃～65℃干燥，整粒，分級(jí)即得。用于營(yíng)養(yǎng)不良，厭食、腳氣病及因缺乏維生素B所致的各種疾患的輔助治療。處方中核黃素帶有黃色，須與輔料充分混勻；加入檸檬酸使顆粒呈弱酸性，以增加主藥的穩(wěn)定性；本品中核黃素等對(duì)光敏感，操作時(shí)應(yīng)盡量避免直射光線。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）例2：布洛芬泡騰顆粒劑處方：布洛芬60g微晶纖維素15g聚維酮1g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g蔗糖細(xì)粉350g蘋果酸165g糖精鈉2.5g碳酸氫鈉50g無水碳酸鈉15g十二烷基硫酸鈉0.3g橘型香料14g制法：將布洛芬、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蘋果酸和蔗糖粉過16目篩后，置混合器內(nèi)與糖精鈉混合。混合物用聚維酮異丙醇液制粒，干燥，過30目篩整粒后與剩余處方成分混勻?；旌锨?，碳酸氫鈉過30目篩，無水碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉和橘型香料過60目篩。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第四節(jié)片劑(tablets)一、概述（一）片劑的含義與特點(diǎn)1、含義：藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，外觀有圓形的，也有異形的（如：橢圓形、三角形、菱形、動(dòng)物模形等）。始于1843年（19世紀(jì)40年代），世界各國(guó)藥典收載的制劑中以片劑為最多，是應(yīng)用最廣泛的劑型之一。不同片型的片劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）2、片劑的特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：①劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較?。虎谫|(zhì)量穩(wěn)定，片劑為干燥固體，且某些易氧化變質(zhì)及易潮解的藥物可借包衣加以保護(hù)，光線、空氣、水分等對(duì)其影響較??；③服用、攜帶、運(yùn)輸和貯存方便；④適合于機(jī)械化生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低，衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)易合格。⑤可制成不同類型的片子，如：分散片（速效片）、緩、控釋（長(zhǎng)效）片、腸溶包衣片、咀嚼片、口含片等以滿足需要。

缺點(diǎn)：①片劑中需加入若干賦形劑，并經(jīng)過壓縮成型，溶出速度較散劑及膠囊劑慢，生物利用度低；②兒童及昏迷病人不易吞服；③含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時(shí)含量下降。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（二）片劑的分類片劑一般是用壓片機(jī)壓制而成的制劑；模印片已極少應(yīng)用，按制備、用法和作用的不同，分為幾種：1、口服片劑（1）普通壓制片（compressedtablets)又稱素片，片重0.1-0.5克。（2）包衣片(coatedtablets)：糖衣、薄膜衣、半薄膜衣、腸溶衣。（3）咀嚼片(chewabletablets)系指在口腔中嚼碎后咽下或吮服使片子溶化后吞服的片劑。這類片劑較適合于兒童或吞咽困難的患者。咀嚼片的生產(chǎn)一般用濕法制粒，但不需加入崩解劑，即使在缺水的情況下也可按時(shí)用藥。藥片嚼碎后便于吞服，并能加速藥物溶出，提高藥效。有些藥物如維生素、解熱鎮(zhèn)痛藥物以及治療胃部疾病的藥物：氫氧化鋁、三硅酸鎂、干酵母片、樂得胃片等制成咀嚼片應(yīng)用。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（4）泡騰片(effervescenttabletsl指含有泡騰崩解劑的片劑．泡騰片遇水可產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w使片劑迅速崩解。用于可溶性藥物的片劑，口服或外用，適用于兒童、老人。（5）分散片(dispersibletablets)系遇水可迅速崩解均勻分散的片劑。相當(dāng)于固體分散體制成的片子，也可稱為混懸型片劑。分散片可口服或加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用。分散片中的藥物主要是難溶性的，也可為易溶性的。按需要分散片中可加入甜味劑、芳香劑和著色劑。分散片不需加入泡騰劑和水溶性輔料，分散片吸收快，生物利用度高。如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。（21℃，3分鐘）（6）多層片(multilayertablets)：制成多層片的目的；①避免復(fù)方制劑中不同成分之間的配伍變化；②制成緩釋片劑，例如由速釋和緩釋兩種顆粒壓成的雙層片。也有兩層均由不同緩釋顆粒制成的雙層片。如將各層著不同的顏色，③可改善片劑的外觀。如復(fù)方氨茶堿片。（7）口腔速崩片（口崩片）prolongedactiontablets在口腔內(nèi)能迅速崩解或溶解，吞咽后發(fā)揮全身作用的片劑。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（8）微囊片：藥物微囊化后再壓片。如牡荊油微囊片、羚羊感冒微囊片（9）緩釋片(susCainedreleasetablets)系通過適宜的方法延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝以及排泄的過程，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的一類片劑，具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。如氨茶堿緩釋片、硫酸亞鐵緩釋片等。（10）控釋片[controlledreleasetablets系指藥物從制劑中能恒速地釋放到體內(nèi)而發(fā)揮治療作用的一類片劑。具有藥物釋放平穩(wěn)；接近零級(jí)速度過程，吸收可靠，血藥濃度平穩(wěn)；副作用小和藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，可減少服藥次數(shù)等特點(diǎn)。如氯化鉀控釋片等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）2、口腔用片劑（1）口含片(buccaltablets)又稱含片，系指含在口腔或頰膜（頰腔）內(nèi)緩緩溶解（不吞下）而發(fā)揮治療作用的壓制片?？诤嘤糜诳谇患把屎砑不迹稍诰植慨a(chǎn)生較持久的療效，如消炎、消毒等，例：四季青消炎喉片、復(fù)方草珊瑚含片等?？诤纫话銉?nèi)服片大而硬，味道適口。不應(yīng)在口腔中快速崩解。（2）舌下片(sublingualtablets)系指置于舌下使用的壓制片。藥物由舌下粘膜快速吸收，起全身作用，可防止胃腸液pH及酶對(duì)藥物的不良影響．也可避免藥物的肝臟首過效應(yīng)。舌下片不應(yīng)含有刺激唾液分泌的成分，以免藥物溶于大量唾液中而被咽下，如：硝酸甘油舌下片、喘息定舌下片、甲基睪丸酮舌下片等。還有一種唇頰片，將藥片放在上唇與門齒牙齦一側(cè)之間的高處，通過頰黏膜被吸收，既有速效作用又有長(zhǎng)效作用。如硝酸甘油唇頰片。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（3）口腔貼片：貼于口腔黏膜或口腔內(nèi)患處，有足夠黏著力，長(zhǎng)時(shí)間固定在黏膜釋藥的片子。含黏著力較強(qiáng)的賦形劑，既對(duì)黏膜有較強(qiáng)的黏著力、無刺激性、又能控制藥物的溶出。貼于口腔黏膜吸收快，可迅速達(dá)到治療濃度，避開肝臟的首過作用；用作局部治療時(shí)劑量小，副作用少，維持藥效時(shí)間長(zhǎng)，便于中止給藥。如甲硝唑貼片、冰硼貼片等。3、外用片劑（1）外用溶液片(solutiontablets,又稱調(diào)劑用片。系指加一定量的緩沖溶液或水溶解后使成一定濃度的溶液供外用的片劑。所用藥物和輔料都應(yīng)是可溶性的，一般供漱口、消毒、洗滌傷口等用。為避免口服中毒，此類片劑多制成特殊形狀或著色，以便于識(shí)別，如供滴眼用的白內(nèi)停片、供漱口用的復(fù)方硼砂漱口片、供消毒用的升汞片。（2）陰道用片(vaginaltablets)系指直接用于陰道內(nèi)產(chǎn)生局部作用的壓制片。多呈卵圓形或梨形，起消炎、殺菌、殺精子及收斂等作用。為加快避孕用藥片的崩解常制成泡騰片應(yīng)用。如魚腥草素泡騰片、滅敵剛片、避孕片等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）4、皮下給藥片劑（1）植入片(implanttablets)為滅菌的、用特殊注射器或手術(shù)埋植于皮下產(chǎn)生持久藥效(長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年)的片劑。多為劑量小，作用強(qiáng)烈的激素類藥物。制備時(shí)，一般由純凈的藥物結(jié)晶，在無菌條件下壓制而成或?qū)χ瞥傻钠瑒┻M(jìn)行滅菌。（2）皮下注射用片(hypodermictablets)系指臨用時(shí)溶于無菌溶劑中，供皮下或肌內(nèi)注射用的無菌片劑。如鹽酸嗎啡注射用片等。因?yàn)殡y以保證所制得的溶液完全無菌，所以現(xiàn)已很少應(yīng)用。二、片劑常用的輔料組成：藥物+輔料→片劑輔料：片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑（excipients或adjuvants輔料種類:

填充劑

潤(rùn)濕劑與黏合劑

崩解劑

潤(rùn)滑劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（一）稀釋劑與吸收劑（diluentsandabsorbents)

稀釋劑和吸收劑統(tǒng)稱為填充劑。凡主藥劑量小于0.1g制片困難者、須加稀釋劑，以增加重量和體積。原料藥中含有較多揮發(fā)油、脂肪油或其他液體時(shí)，則需預(yù)先加適量的吸收劑吸收，然后制片。常用的有以下幾種。淀粉、糊精、糖粉、乳糖、可壓性淀粉（亦稱為預(yù)膠化淀粉）、微晶纖維素MCC、糖醇類（甘露醇、山梨醇）、無機(jī)鹽類（硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂）等等。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（二）潤(rùn)濕劑與粘合劑（moisteningagentsandbinders)使用這兩類賦形劑的目的，是為了將藥物細(xì)粉潤(rùn)濕、粘合制成顆粒以便于壓片。若藥物本身具有粘性，只要加入不同濃度的乙醇或水，即能潤(rùn)濕，并誘發(fā)其本身的粘性，使聚結(jié)成軟材，以利制粒、壓片，此乙醇或水稱為潤(rùn)濕劑。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）當(dāng)藥物本身沒有粘性或粘性不足，需另加粘合劑制粒，壓片。粘合劑可以是液體或是固體細(xì)粉，一般地說，液體的粘合作用較大，容易混勻，而固體粘合劑往往也兼有稀釋劑和崩解劑的作用。應(yīng)根據(jù)主藥性質(zhì)、用途和制片方法選用粘合劑。粘合劑的用量要恰當(dāng)，如果其粘性不足，用量太少，則壓成的片劑疏松易碎；如果粘性過強(qiáng)或用量太多，則片劑過于堅(jiān)硬，不易崩解，因此，必須通過實(shí)踐摸索調(diào)整。常用的潤(rùn)濕劑和粘合劑有以下幾種。129頁，表4-7黏合劑與用量。水、乙醇、淀粉漿、糖粉、糖漿、飴糖、煉蜜、液狀葡萄糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、纖維素及衍生物（MC、CMC-Na、L-HPC、HPMC、EC）、聚維酮（PVP）、PEG（4000或6000）、PVA、海藻酸鈉。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）(三）崩解劑崩解劑系指加入片劑中能促使片劑在胃腸液中迅速崩解碎裂成細(xì)小粒子的輔料。理想的崩解劑，不但能使片劑崩解成顆粒，而且能進(jìn)一步分散成制粒前細(xì)粉狀。一般認(rèn)為，崩解劑應(yīng)有良好的吸水性能，吸水后能膨脹。

1、片劑的崩解機(jī)制：主要有以下幾點(diǎn)：

（1）毛細(xì)管作用片劑具有許多毛細(xì)管和孔隙，與水接觸后水即從這些親水性通道進(jìn)入片劑內(nèi)部，強(qiáng)烈的吸水性使片劑潤(rùn)濕而崩解。淀粉及其衍生物和纖維素類衍生物的崩解作用多與此相關(guān)。

（2）膨脹作用崩解劑吸水后充分膨脹，自身體積顯著增大，使片劑的粘結(jié)力瓦解而崩散。羧甲基淀粉及其鈉鹽的崩解作用即為強(qiáng)大的膨脹作用。

（3）產(chǎn)氣作用泡騰崩解劑遇水產(chǎn)生氣體，借氣體的膨脹而使片劑崩解。（4）潤(rùn)濕熱：有些藥物在水中溶解時(shí)產(chǎn)生熱，使片劑內(nèi)部殘存的空氣膨脹，促使片劑崩解。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）其他機(jī)制尚有：可溶性原、輔料遇水溶解使片劑崩解或蝕解；表面活性劑因能改善顆粒的潤(rùn)濕性，而促進(jìn)崩解；輔料中加用了相應(yīng)的酶，因酶解作用而有利崩解等。

片劑中除口含片、舌下片、緩控釋片（長(zhǎng)效片）、咀嚼片、植入片要求緩緩溶解外，一般都要求迅速崩解，需加入崩解劑。2、常用崩解劑種類：干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）、羥丙基淀粉、微晶纖維素、海藻酸及海藻酸鈉、泡騰崩解劑、表面活性劑。3、加入法（內(nèi)加、外加、內(nèi)外加）崩解劑的加入方法

內(nèi)加法：制粒時(shí)加入

外加法：壓片時(shí)加入

內(nèi)外加法：↗一份內(nèi)加法加入(50％～75％)↘一份外加法加入(25％～50％)

崩解劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）崩解劑總用量一般為片重的5%～20%見教材131頁，表4-8，常用崩解劑及其用量第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（四）潤(rùn)滑劑1、含義：藥物顆（或粉）粒在壓片前必須加入一定量的具有潤(rùn)滑作用的物料，以增加顆（或粉）粒的流動(dòng)性，減少顆（或粉）粒與沖模之間的摩擦力，以利于將片劑推出?？?，使片劑的劑量準(zhǔn)確，片面光潔美觀，此類物料一般稱為潤(rùn)滑劑。

2、潤(rùn)滑劑應(yīng)具有或兼有以下作用：①潤(rùn)滑性，系指能降低顆（或粉）?；蚱瑒┡c?？妆谥g的摩擦力，可使壓片力分布及片劑密度分布均勻，使壓成之片由模孔中推出時(shí)所需的力減少，同時(shí)減低沖模的磨損。②抗粘附性，系指能防止壓片原料粘著在沖頭表面或?？妆谏?，使片劑表面光潔美觀。③助流性，系指能減少顆（或粉）粒間的摩擦力，增加顆（或粉）粒流動(dòng)性。使能順利流入模孔。第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）3、潤(rùn)滑劑的作用機(jī)制（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）改善粒子表面的粗糙度；見教材132頁，圖4-17。（3）氣體的選擇性吸附；（4）減弱粒子間的范德華力；（5）附著于粒子表面減少摩擦力。4、生產(chǎn)中常用的潤(rùn)滑劑如下：（1）疏水性及水不溶性：

硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、微粉硅膠（aerosil)、滑石粉、氫化植物油。（2）水溶性：

聚乙二醇類（PEG4000或PEG6000)、十二烷基硫酸鎂或鈉。見教材132頁，表4-9第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（五）藥粉直接壓片的輔料1、干燥粘合劑（微晶纖維素、改性淀粉、PEG4000或PEG6000、CMC-Na、氫氧化鋁凝膠粉、糊精、糖粉）2、助流劑（微粉硅膠、氫氧化鋁凝膠、滑石粉、氧化鎂）3、崩解劑（干燥淀粉、CMS-Na、微晶纖維素、CMC-Na）。三、片劑的制備方法與分類制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法

制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（一）濕法制粒壓片：

1、濕法制粒（wetgranulation)壓片的含義：將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒，經(jīng)干燥后壓片的工藝。

2、濕法制粒壓片的優(yōu)點(diǎn)：

外型美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好。3、應(yīng)用范圍：對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物4、局限性：不適用于熱敏性、濕敏性、極易溶性藥物制粒壓片。5、工藝流程

濕法制粒壓片的過程

錄像第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（一）濕法制粒壓片：

1、濕法制粒（wetgranulation)壓片的含義：將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒，經(jīng)干燥后壓片的工藝。

2、濕法制粒壓片的優(yōu)點(diǎn)：

外型美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好。3、應(yīng)用范圍：對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物4、局限性：不適用于熱敏性、濕敏性、極易溶性藥物制粒壓片。5、工藝流程

濕法制粒壓片的過程

錄像第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）濕法制粒壓片法工藝流程圖主藥輔料混合壓片粉碎和過篩制軟材干燥整?；旌现茲窳Ｌ畛鋭]發(fā)物潤(rùn)濕劑粘合劑崩解劑潤(rùn)滑劑崩解劑第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）（二）干法制粒壓片：

1、干法制粒（wetgranulation)壓片的含義：將藥物和輔料的粉末混合均勻后，壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒壓片的工藝。

2、干法制粒原理：靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力

3、干法制粒方法：壓片法；滾壓法4、應(yīng)用范圍：對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，即熱敏性、濕敏性、遇水易分解的藥物，極易溶性藥物。5、優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單、省工時(shí)。6、缺點(diǎn)：顆粒外型不圓滑。7、工藝流程

干法制粒壓片流程第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）干法制粒壓片法工藝流程圖第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）主藥輔料粉碎過篩壓塊整?；旌蠅浩瑵?rùn)滑劑混合粉碎見教材133頁，圖4-19；圖4-20；圖4-21刮刀模滾壓輪顆粒ca料斗輥柱篩網(wǎng)投料口b滾壓制粒搖擺式制粒環(huán)模式輥壓擠壓制粒（三）直接粉末壓片法1、直接粉末壓片法概念：系指藥物粉末與適宜的輔料混合后，不經(jīng)制粒而直接壓片的方法。2、直接粉末壓片法具備條件：原料及輔料可壓性好、流動(dòng)性好。3、直接粉末壓片法適用對(duì)象：小劑量藥物，主藥含量在25mg以下，對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物。4、常用輔料：微晶纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物等等。5、優(yōu)點(diǎn)：省時(shí)、節(jié)能、工藝簡(jiǎn)便、工序少。6、直接粉末壓片法工藝流程第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）直接粉末壓片法工藝流程圖第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）主藥輔料粉碎過篩混合壓片助流劑混合見教材135頁，圖4-22；（四）半干式顆粒壓片法1、半干式顆粒壓片法概念：是將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合壓片的方法。2、半干式顆粒壓片法適用對(duì)象：

對(duì)濕熱敏感（不穩(wěn)定）不宜制粒，而且壓縮成形性差的藥物，小劑量藥物，可借助輔料的優(yōu)良?jí)嚎s特性順利制備片劑。3、半干式顆粒壓片法工藝流程第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）半干式顆粒壓片法工藝流程圖第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）主藥輔料顆粒粉碎過篩混合壓片潤(rùn)滑劑混合見教材135頁，圖4-23；四、濕法制粒技術(shù)（一）濕法制粒方法與設(shè)備1、擠壓制粒方法與設(shè)備制備關(guān)鍵:制軟材(捏合),程度“輕握成團(tuán),輕壓即散”2、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備見教材136頁，圖4-24，擠壓式制粒機(jī)，圖4-25，4-26，轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)新開發(fā)出轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)（轉(zhuǎn)動(dòng)、流化）擠出滾圓制粒機(jī)（轉(zhuǎn)動(dòng)、擠出）3、高速攪拌制粒方法與設(shè)備混合、制軟材、制粒4、流化床制粒方法與設(shè)備混合、制粒、干燥第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第四章固體制劑-1(散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）5、復(fù)合型制粒方法與設(shè)備攪拌制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、流化床制?；旌?、制軟材、制粒、干燥、包衣見教材138-139頁，圖-29、圖-30、圖-316、噴霧干燥制粒方法與設(shè)備適合于熱敏性物料7、液相中析晶制粒法（球晶制粒法）（1）原理（2）三種基本溶劑（3）特點(diǎn)