第二節(jié) 藥物對機(jī)體的作用-藥效學(xué)

第二節(jié)藥物對機(jī)體的作用一、藥物效應(yīng)動力學(xué)——藥效學(xué)二、藥物的基本作用三、藥物的構(gòu)效關(guān)系四、藥物的量效關(guān)系五、藥物的作用機(jī)理概念是研究藥物對機(jī)體的作用規(guī)律及作用原理的一門學(xué)科。不僅研究藥物作用的最終效應(yīng)，還研究藥物產(chǎn)生效應(yīng)的最初作用及其中間環(huán)節(jié)。目的意義闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，指導(dǎo)臨床合理用藥,以提高療效，避免毒、副作用；有助于新藥設(shè)計(jì)及了解生命本質(zhì)。一、藥物效應(yīng)動力學(xué)二、藥物的基本作用（一）藥物作用的表現(xiàn)形式藥物作用是指藥物小分子與機(jī)體大分子之間的初始反應(yīng)。藥理效應(yīng)是藥物作用的結(jié)果，表現(xiàn)為機(jī)體生理、生化功能的改變。一般情況下二者互相通用。二、藥物的基本作用（一）藥物作用的表現(xiàn)形式藥物對機(jī)體的作用主要表現(xiàn)在兩個方面：1、興奮作用：在藥物作用下，使機(jī)體器官、組織的生理、生化功能增強(qiáng)，稱為興奮作用。引起興奮作用的藥稱興奮藥。如：咖啡因能引起大腦皮層興奮，使心臟活動加強(qiáng)；腎上腺素使血糖升高。2、抑制作用在藥物作用下，使機(jī)體器官、組織的生理、生化功能減弱，稱為抑制作用。引起抑制作用的藥稱抑制藥。如氯丙嗪可使中樞神經(jīng)抑制，體溫下降屬抑制藥；胰島素使血糖下降。二、藥物的基本作用（一）藥物作用的表現(xiàn)形式有的藥物對不同器官的作用可能引起性質(zhì)相反的效應(yīng)。如：阿托品能抑制胃腸平滑肌和腺體活動，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)卻有興奮作用。藥物能治療疾病就是通過興奮或抑制作用調(diào)節(jié)和恢復(fù)被病理因素破壞的平衡。藥物的興奮和抑制作用是可以轉(zhuǎn)化的，當(dāng)興奮藥的劑量過大或作用時間過長時，往往興奮之后出現(xiàn)抑制，同樣抑制藥在產(chǎn)生抑制之前也可出現(xiàn)短時而微弱的興奮。藥物對微生物和寄生蟲的抑殺亦屬于抑制作用，不過常將對侵入機(jī)體微生物、寄生蟲等病原體具有抑制作用的藥物稱為化學(xué)治療藥。二、藥物的基本作用（二）藥物作用的方式1、局部作用和吸收作用（1）局部作用：藥物在吸收入血液之前在用藥局部產(chǎn)生的作用稱局部作用。如：普魯卡因在其浸潤的局部使神經(jīng)末梢失去感覺功能，而稱局麻藥。（2）吸收作用：藥物經(jīng)吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)后分布到作用部位產(chǎn)生的作用稱為吸收作用又稱全身作用。如：阿司匹林內(nèi)服后產(chǎn)生的解熱作用，水合氯醛產(chǎn)生的全麻作用。二、藥物的基本作用2、直接作用與間接作用：從藥物作用發(fā)生的順序或原理來看有直接作用和間接作用。（1）直接作用藥物吸收后在其直接影響下，對某一器官產(chǎn)生的作用稱為直接作用或原發(fā)作用。（2）間接作用藥物作用于機(jī)體通過神經(jīng)反射、體液調(diào)節(jié)所起的作用稱為間接作用或繼發(fā)作用。二、藥物的基本作用2、直接作用與間接作用：洋地黃毒苷被機(jī)體吸收后，直接作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，改善全身血液循環(huán)，這是洋地黃的直接作用。由于全身血液循環(huán)的改善，腎流量增加，尿量增多，使心衰性水腫減輕或消除，這是洋地黃的間接作用又稱繼發(fā)作用。腎上腺素激動血管平滑肌受體（藥理作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（藥理效應(yīng)）

洋地黃機(jī)體心臟心肌收縮力增強(qiáng)，全身血液循環(huán)加快，腎血流量增加（直接作用）（間接作用）尿量增多，水腫減輕

二、藥物的基本作用（三）藥物的選擇性藥物在適當(dāng)?shù)膭┝繒r對某一組織或某一器官發(fā)生作用很強(qiáng)，而對其他組織器官很少發(fā)生或幾乎不發(fā)生作用，稱為藥物作用的選擇性。如：洋地黃能選擇性的作用于心臟，增強(qiáng)心功能，而對其他組織器官作用很小；縮宮素對子宮平滑肌具有高度的選擇性，可用于催產(chǎn)。藥物作用選擇性不高，則副作用多。開發(fā)靶向制劑（脂質(zhì)體、單磁療劑等）以增強(qiáng)藥物的選擇性二、藥物的基本作用（三）藥物的選擇性藥物作用的選擇性是治療作用的基礎(chǔ)，選擇性高，針對性強(qiáng)，產(chǎn)生很好的治療效果，很少或沒有毒副作用；反之，選擇性低的藥物，副作用也較多。藥物的選擇性一般是相對的，往往與劑量有關(guān)，隨劑量的加大，選擇性就可能降低，副作用也較多。與選擇性作用相反，有些藥物幾乎沒有選擇性地影響機(jī)體各組織器官，對它們都有類似作用，稱為普遍細(xì)胞毒作用或原生毒作用。由于這類藥物大多能對組織產(chǎn)生損傷、毒性大，故這類藥物一般作為環(huán)境或用具的防腐消毒藥。二、藥物的基本作用（三）藥物的選擇性藥物選擇性作用的原因：藥物對不同組織器官的親和力不同選擇性分布于靶組織。藥物在不同組織的代謝速率不同不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別受體在組織器官的分布數(shù)量和類型不同二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性藥物作用于機(jī)體后，既可產(chǎn)生對疾病有防治效果的作用，稱防治作用；也會產(chǎn)生與治療目的無關(guān)，甚至對機(jī)體不利的作用稱不良反應(yīng)，這就是藥物作用的兩重性。臨床用藥注意發(fā)揮藥物的防治作用，盡量減少藥物的不良反應(yīng)。（四）藥物作用的兩重性藥物作用治療作用不良反應(yīng)副作用毒性作用后遺反應(yīng)停藥反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)對癥治療對因治療二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性1、防治作用防治作用包括預(yù)防和治療作用（1）預(yù)防作用預(yù)防疾病發(fā)生的為預(yù)防作用，防治疾病必須貫徹“預(yù)防為主，防重于治”的方針。如消毒藥和疫苗在傳染病的預(yù)防作用。（2）治療作用藥物作用于機(jī)體后，產(chǎn)生的對防治疾病有利的作用，為治療作用。分為對癥治療和對因治療：二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性（2）治療作用對癥治療：改善癥狀，不能消除病因，中醫(yī)稱治標(biāo)。危重病例重要，起效快。如：用解熱鎮(zhèn)痛藥可使發(fā)熱病畜體溫降至正常，但病因不除，藥物作用后體溫又會升高。對因治療：消除致病因子，中醫(yī)稱治本。起效慢。如：用青霉素治療豬丹毒、鏈霉素治療結(jié)核病、用洋地黃治療慢性充血性心力衰竭引起的水腫。二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性（2）治療作用對因治療比對癥治療重要，對因治療是用藥的根本。一般情況下首先考慮對因治療，但對一些嚴(yán)重的癥狀，甚至可能危及畜體生命如急性心力衰竭、呼吸困難、驚厥等則先用藥解除癥狀，待癥狀緩解后再考慮對因治療；有些情況下，則要對因治療和對癥治療同時進(jìn)行，即所謂的“標(biāo)本兼治”才能達(dá)到最佳效果，即我國醫(yī)藥學(xué)的治療原則“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼顧”。例：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的解救，硫酸阿托品治標(biāo)，解磷定治本二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)藥物防治疾病時產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)的或?qū)游镉袚p害的作用。包括副作用、毒性作用、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和后遺效應(yīng)等。（1）副作用在治療劑量下產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。為藥物所固有，可預(yù)知，隨用藥目的而變。是藥物選擇性低、作用廣泛產(chǎn)生的。如：阿托品有松弛平滑肌、抑制腺體分泌的作用，當(dāng)其解除平滑肌痙攣，緩解或消除疼痛時，引起唾液腺分泌減少，口干舌燥的副作用。二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)（2）毒性作用藥物劑量過大或用藥時間過長引起的機(jī)體生理生化或組織結(jié)構(gòu)的病理變化。可分為：急性毒性：用藥后立即發(fā)生，多由藥物劑量過大引起。多表現(xiàn)心血管、呼吸功能、神經(jīng)損害慢性毒性：用藥時間較長，逐漸蓄積后產(chǎn)生的。多表現(xiàn)肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌損害特殊毒性：即三致：致癌、致畸、致突變。由少數(shù)藥物產(chǎn)生。毒性作用危害較重，可預(yù)知，注意用藥劑量和療程，應(yīng)避免。二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)（3）變態(tài)反應(yīng)－過敏反應(yīng)藥物小分子進(jìn)入機(jī)體后，可與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合形成全抗原，能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體。當(dāng)機(jī)體再次接觸該藥物或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物時，會在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)。特點(diǎn)：與劑量無關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，不同藥物可出現(xiàn)相似反應(yīng)。不可預(yù)知，僅發(fā)生于少數(shù)個體致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)（3）變態(tài)反應(yīng)－過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)表現(xiàn)：輕者表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嘔吐、支氣管哮喘、血管性神經(jīng)水腫；重者可引起過敏性休克甚至死亡。例：青霉素發(fā)生過敏反應(yīng)。解救：一般輕微的過敏反應(yīng)可給予苯海拉明等抗過敏藥物，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等藥物進(jìn)行搶救。臨床上往往對易過敏的藥物在用藥前進(jìn)行過敏實(shí)驗(yàn)。二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)（4）繼發(fā)反應(yīng)畜禽消化道內(nèi)存在許多有益微生物，各種微生物菌群間，維持著平衡的共生狀態(tài)。長期使用廣譜抗菌藥物時，對藥物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大腸桿菌等）大量繁殖，菌群間的平衡狀態(tài)被破壞的現(xiàn)象。又稱為菌群失調(diào)、二重感染二、藥物的基本作用（四）藥物作用的兩重性2、不良反應(yīng)（5）停藥反應(yīng)機(jī)體突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳。如長期服用可樂定停藥次日血壓就急劇升高。（6）后遺效應(yīng)停藥后由低于有效濃度以下的殘存藥物引起的藥理效應(yīng)。如長期服用糖皮質(zhì)激素，引起的腎上腺皮質(zhì)功能低下。（7）特異質(zhì)反應(yīng)高敏質(zhì)的個體對某種藥物反應(yīng)異常增高的現(xiàn)象。如遺傳性葡萄糖６磷酸脫氫酶缺乏個體在服用磺胺后可致溶血。三、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系指特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物效應(yīng)之間的密切關(guān)系。藥物作用的特異性取決于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，一般能與同一受體或酶結(jié)合，產(chǎn)生類似（擬似數(shù)）或相反（拮抗藥）的作用。如氨甲酰膽堿和麻黃堿的結(jié)構(gòu)與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)已酰膽堿及腎上腺素相似，因此它們有擬膽堿和腎上腺素作用?？菇M胺藥撲而敏等可與體內(nèi)活性物質(zhì)組胺可競爭同一受體而產(chǎn)生頡抗作用。四、藥物的構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的藥物，因光學(xué)異構(gòu)體的不同，藥理作用差異很大。多數(shù)藥物的左旋體有藥理活性，右旋體無活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年來對手性藥物的研究較熱。四、藥物的量效關(guān)系即藥物劑量—效應(yīng)的關(guān)系。在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的效應(yīng)與劑量之間的密切關(guān)系，即效應(yīng)隨劑量的改變而改變，它定量分析與闡明藥物的劑量與效應(yīng)之間的變化規(guī)律稱為量效關(guān)系五、藥物的量效關(guān)系（一）與劑量有關(guān)的概念1、劑量：劑量是指藥物的分量。劑量的大小決定藥物在血漿中的濃度和作用強(qiáng)度，在一定范圍內(nèi)劑量的大小與藥物作用強(qiáng)度成正比。2、無效量：當(dāng)藥物劑量過小，就不會出現(xiàn)藥理作用，稱“無效量”。3、最小有效量：能引起藥物效應(yīng)的最小劑量或濃度稱最小有效量，也稱閥劑量或閥濃度。五、藥物的量效關(guān)系（一）與劑量有關(guān)的概念4、有效量：比最小有效量大，并對機(jī)體產(chǎn)生明顯的效應(yīng)，但并不引起毒性反應(yīng)的劑量稱為有效量或治療量。即通常所說的常用量或劑量。5、極量：隨劑量增加，效應(yīng)強(qiáng)度相應(yīng)增大，達(dá)到最大效應(yīng)，稱為極量。6、半數(shù)有效量（ED50）：對50％個體有效的劑量稱半數(shù)有效量。7、中毒量：超過有效量，引起毒性反應(yīng)的劑量稱中毒量。五、藥物的量效關(guān)系（一）與劑量有關(guān)的概念8、最小中毒量：出現(xiàn)中毒的最小劑量稱最小中毒量。9、致死量：引起死亡的劑量稱致死量。10、半數(shù)致死量（mediamlethaldose）（LD50）：引起半數(shù)動物死亡的量稱半數(shù)致死量。五、藥物的量效關(guān)系（二）量效曲線1、量效曲線在藥理研究中，常需要分析藥物的劑量同它所產(chǎn)生的某種效應(yīng)之間的關(guān)系，這種關(guān)系可用曲線來表示稱量效曲線。（1）量效曲線圖：以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖可得一雙曲線。（2）量效半對數(shù)曲線圖：以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，以劑量對數(shù)值為橫坐標(biāo)作圖，量效曲線呈幾乎對稱的S形。五、藥物的量效關(guān)系（二）量效曲線2、量效關(guān)系規(guī)律：量效曲線說明量效關(guān)系存在下列規(guī)律：（1）藥物必需達(dá)到一定劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。（2）藥物效應(yīng)的增加并不是無止境的，而有一定的極限，這個極限稱最大效應(yīng)或效能。達(dá)到最大效應(yīng)后劑量再增加，效應(yīng)也不再增加。（3）量效曲線的對稱點(diǎn)在50％處，此處曲線的斜率最大，即劑量稍有變化，效應(yīng)就產(chǎn)生明顯的差別。所以藥理上常用半數(shù)有效量（ED50）或半數(shù)致死量（LD50）來衡量藥物的效價和毒性。五、藥物的量效關(guān)系（二）量效曲線3、藥物的效價與效能（1）效價：效價也稱效應(yīng)強(qiáng)度，是指產(chǎn)生一定效應(yīng)所需藥物劑量的大小。作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較，在到等效時所需的劑量較小者效價強(qiáng)度大，所需劑量大者效價強(qiáng)度小。反應(yīng)了藥物與受體的親和力。劑量越小表示效價越高。五、藥物的量效關(guān)系（二）量效曲線3、藥物的效價與效能（2）效能效能是該藥最大效應(yīng)水平的高低。效應(yīng)隨著劑量或濃度的增加而增加，當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大后雖再增加劑量或濃度，而效應(yīng)不再增加，該藥效應(yīng)的極限值稱為最大效應(yīng)或效能。它反映藥物的內(nèi)在活性。幾種利尿藥的效能與強(qiáng)度比較在臨床上藥物的效能比強(qiáng)度重要，因?yàn)榕R床用藥時，由于藥物具有不良反應(yīng)，一般不能達(dá)到真正的最大效能。如fig1.3,氫氯噻嗪的強(qiáng)度比速尿（呋噻米）強(qiáng)，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿藥，而前者不是。五、藥物的量效關(guān)系（三）量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)1、量反應(yīng)：藥理效應(yīng)隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化（如心率、血壓、排鈉量等），稱量反應(yīng)。以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，以劑量（或?qū)?shù)劑量）為橫坐標(biāo)作圖得對稱的S型量效曲線。2、質(zhì)反應(yīng)

藥理效應(yīng)不隨劑量或濃度的增加呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化（如存活或死亡、陽性或陰性、全或無等），稱質(zhì)反應(yīng)。以藥物劑量或濃度區(qū)段出現(xiàn)的陽性反應(yīng)頻率為縱坐標(biāo)，以對數(shù)劑