第一章 鹵化反應

第一章

鹵化反應

HalogenationReaction

主講：蔡崇林Email:caichonglin2003@163.com電話藥合成基礎理論ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationscomprehensiveorganicsynthesis鹵化反應：

在有機化合物分子中建立C-X，得到含鹵化合物的反應

工業(yè)應用：20世紀20年代以后

1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成

1931年：工業(yè)生產氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成鹵代烷

現(xiàn)在：廣泛用于有機合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑

1.制備含鹵素的有機藥物

2.鹵化物是官能團轉化中一類重要的中間體。藥物中間體糖皮質激素醋酸可的松

3.將鹵素原子作為保護基、阻斷基，用于提高反應的選擇性

鹵化反應在有機合成中的用途：

鹵化反應的類型(底物類型分)

不飽和烴的鹵加成飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換醛酮羰基α-位的鹵置換

羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴反應類型親電加成親電取代親核取代自由基反應常用的鹵化劑鹵素（X2）：Cl2、Br2次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（HX）：HCl、HBr第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應學習內容：鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫對不飽和鍵的加成反應基本要求：掌握以上鹵化劑對不飽和鍵的加成反應的機理、反應條件與產物之間的關系以及應用實例。一、鹵素對烯烴的加成反應

概述

烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。氟太活潑，與烯烴的加成在有機合成上無實用意義。碘與烯烴的反應不容易發(fā)生，應用亦很少。氯、溴與烯烴的加成是精細化工領域普遍應用的單元反應技術之一，我們將重點介紹。

F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應，難以得到單純的加成產物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應用價值很小。而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機合成的中間體。含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應F2光引發(fā)下的自由基反應碘與烯烴的反應不容易發(fā)生。（原因：C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應是一個可逆過程。熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I2氟代和碘代往往通過間接方法，如：SbF3---三氟化銻這是從氯烷制備碘烷的方法，產率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷反應速率：一級＞二級＞三級1.鹵素與烯烴的親電加成反應（1）反應歷程：第一步：鹵正離子向π鍵進攻，形成三員環(huán)鹵正離子或開放式碳正離子的過渡態(tài)。

第二步：對于過渡態(tài)（1）：鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，得到一對外消旋體的反式加成產物。注：鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。

碳正離子的穩(wěn)定性：叔>仲>伯連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位置。例1.主要產物對于過渡態(tài)（2）：鹵負離子進攻開放式的碳正離子，由于C-C鍵的自由旋轉，常得到相當量的順式加成產物。（2）影響反應的因素：

a.烯鍵鄰近基團與烯鍵碳原子相連的取代基性質不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。

烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，則不利于反應進行。推電子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸電子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—Xb.鹵素活潑性

Cl正離子的親電性比Br正離子強，所以，氯與烯烴的加成反應的速度比溴快，但選擇性比溴差。c.溶劑常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。d.溫度反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。立體化學問題順式環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（syn-）加成（why?）

2.鹵素與烯烴的自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。例2：3.鹵素與炔烴的加成得反式二鹵烯烴二、次鹵酸及其酯對烯烴的加成次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成β-鹵醇。2.反應機理選擇性與鹵素加成相同。環(huán)鹵鎓離子3.次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應而得到。4.次氯酸酯與烯烴的反應機理:與次氯酸與烯烴的反應相同。最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同，可生成相應的β-鹵醇的衍生物。三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成是制備β-鹵醇的又一重要方法。反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2.特點：

鹵正離子由質子化的N-鹵代酰胺提供，

—OH等負離子來自反應溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四種常用的N-鹵代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亞胺4.定位：遵循馬氏規(guī)則注：一個從烯烴制備α-溴酮的很好方法！（β-溴醇）（α-溴酮）高立體選擇性例：四、鹵化氫與烯烴的加成鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1）反應歷程：（2）影響反應定位方向的主要因素

a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原子上。

叔碳正離子>仲碳正離子>伯碳正離子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

b.烯鍵上取代基的電子效應鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鍵的質子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。2.溴化氫對烯烴的自由基加成歷程反應的定位：反馬氏規(guī)則碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。

自由基也稱游離基，是一個帶有單電子（未配對電子）的原子或基團（它們不帶電是中性的），碳自由基有七個電子。

自由基freeradicalMe4PbHeatPb+4CH3(

PhCO2

)22PhCO2-CO22Ph(

Me3CO)22Me3COLight過氧化二苯甲酰過氧化二叔丁基注：只有溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應！

在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬氏規(guī)則的產物，這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。

利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結構的溴代物。3.鹵化氫對炔烴的加成五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應反馬氏加成炔烴的硼氫化－鹵解反應來說，反應產物的立體化學常隨鹵化劑和反應條件不同而異。如1－辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成E碘代烯烴。第二節(jié)烴類的鹵取代反應學習內容：鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應?；疽螅?/p>

掌握各類反應的反應機理、反應條件、影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。

一、脂肪烴的鹵取代反應1.烯丙位碳原子上的鹵取代反應2.芐位碳原子上的鹵取代反應

二、芳烴的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應

1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是：

叔氫＞仲氫＞伯氫！自由基的穩(wěn)定性順序：3

＞2

＞1

＞CH3·不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：F>Cl>Br>I烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是I＞Br＞Cl＞F

2.應用2.烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。

反應機理：自由基反應影響反應的因素（1）取代基

a.芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強，反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。b.反應物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關系，它們反應活性順序為：叔碳自由基>仲碳自由基>伯碳自由基（2）鹵化試劑常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，NBS、NCS有選擇性高、副反應少等優(yōu)點。（3）溫度烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。過氧化二苯甲酰

（4）溶劑反應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。制備芐位，烯柄位取代的鹵代物二、芳烴的鹵取代反應1.反應機理：離子型親電取代反應首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成σ-絡合物，然后很快失去一個質子而得鹵代芳烴。2.親電試劑的主要形式a.在反應中被極化的鹵素分子b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、?；嘻u酸酐等d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）3.影響反應的因素：（1）芳烴取代基：芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應停止在單、雙鹵代階段。

芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。（2）芳核：

含多余π電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應比苯容易進行。反之，缺π電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應比苯難。注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比較容易，可在較溫和的條件下進行。（3）鹵化試劑：F2直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在氮氣或氬氣稀釋下于-78℃下進行，故無實用意義。I2

單獨使用I2對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產物可逆轉化又成為原料芳烴。（1）去除HI：

a.加入氧化劑

b.加入堿性緩沖物質

c.加入金屬氧化物（2）采用強碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。二、羧酸的α-鹵取代反應一、醛、酮的α-鹵取代反應第三節(jié)羰基化合物的鹵取代反應學習內容：

鹵化劑對羰基α位氫的鹵取代反應。

一、醛、酮的α-鹵取代反應

羰基的α-H比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成α-鹵代羰基化合物。1.酮的α-鹵取代反應反應歷程:離子型親電取代反應注:反應歷程與催化劑的性質有關。

一般來說，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或堿（無機或有機堿）催化下，轉化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應。（1）酸催化的α-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助α-H的脫去。例：苯乙酮的溴化

（2）在酸催化下不對稱酮的α-鹵代主要發(fā)生在與推電子基相連的α-碳原子上，因為推電子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。

注：在α位上具鹵素等吸電子基時，鹵代反應受到抑制，故同一個α-碳原子上引入第二個鹵原子相對困難。

（3）而堿催化反應，α-鹵代容易在與吸電子基相連的α-碳原子上進行，反應進行到α位徹底鹵代為止。甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸的有效方法！

四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）α,β不飽和酮的α’鹵取代反應2.醛的α-鹵取代反應

在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和α-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。對于無α-氫原子的芳香醛，可利用這一性質，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應酰鹵。為了得到預期的α-鹵代醛，一般可將醛轉化成烯醇酯，然后再與鹵素反應。在少量1，4-二氧六環(huán)存在下，于-12~5℃，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡合物反應2.鹵代銅與醛反應，可以較高收率得到α-鹵代醛3.1二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應

2節(jié)三、羧酸或衍生物的α-鹵取代反應（1）機理：離子型親電取代反應

(同上)（2）特點：羧酸的α-氫原子的不夠活潑

一般需將羧酸先轉化成α-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或