化學(xué)制藥工藝學(xué)課件(鄭州大學(xué))

化學(xué)制藥工藝學(xué)鄭州大學(xué)-石曉華第一章緒論第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容

第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中的地位

第三節(jié)國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的開展和現(xiàn)狀化學(xué)制藥工藝學(xué)2第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容一、研究對(duì)象化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)：1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀(jì)60年代初)：萘啶酸〔1962〕、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世紀(jì)60年代末至70年代末)：吡哌酸〔1974〕、氟甲喹。第三代(20世紀(jì)80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：

(1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；

(2)雙氟化物：洛美沙星

(3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段。化學(xué)制藥工藝學(xué)32,4-二氯甲苯路線2,4-二氯氟苯路線3-氯-4-氟苯胺路線化學(xué)制藥工藝學(xué)4

化學(xué)制藥工藝學(xué)5化學(xué)制藥工藝學(xué)62、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，根本采用間歇生產(chǎn)方式；4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。化學(xué)制藥工藝學(xué)7二、研究內(nèi)容分析化學(xué)有機(jī)化學(xué)物理化學(xué)藥物化學(xué)化工過程與設(shè)備有機(jī)合成化學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)8研究內(nèi)容：1、化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)及選擇方法。2、化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反響條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3、中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，平安生產(chǎn)技術(shù)。4、“三廢〞防治?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)9第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中地位一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)1、和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長期高速開展的工業(yè)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)102、以新藥研究與開發(fā)為根底的工業(yè)。新藥研究與開發(fā)主要包括：〔1〕突破性新藥研究開發(fā)〔NCEs〕；〔2〕模仿性新藥創(chuàng)制〔me-too〕；〔3〕延伸性研究開發(fā)〔藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一對(duì)映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)〕；〔4〕應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥品；〔5〕現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)；〔6〕新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)113、利潤比較高，專利保護(hù)周密，競爭劇烈的工業(yè)。二、其在化學(xué)工業(yè)中地位據(jù)報(bào)道，1961～1990年30年間，世界20個(gè)主要國家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護(hù)的創(chuàng)新藥物2071種，其中大局部是化學(xué)合成藥物。

世界上制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售額占化學(xué)工業(yè)各類產(chǎn)品的第二或第三位。化學(xué)制藥工藝學(xué)12第三節(jié)國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的開展和現(xiàn)狀一、國外化學(xué)制藥工業(yè)開展的特征和趨勢1、新藥研究開發(fā)競爭加劇。2、巨型企業(yè)增多。美國

輝瑞強(qiáng)生

默克雅培

英國

葛蘭素史克

瑞士諾華羅氏

3、重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評(píng)價(jià)工作。二、我國化學(xué)制藥工業(yè)開展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制有特點(diǎn)〔青蒿素〕，難度大。

化學(xué)制藥工藝學(xué)13第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第一節(jié)概述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)14第一節(jié)概述全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。P183半合成—由具有一定根本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。

藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)上下的尺度?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)15理想的藥物工藝路線1〕化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；2〕需要的原輔材料少而易得，量足；3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；5〕設(shè)備要求不苛刻；6〕三廢少，易于治理；7〕操作簡便，經(jīng)別離易于到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟(jì)效益最好?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)16國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)研

化學(xué)制藥工藝學(xué)17第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)一、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的根本內(nèi)容和意義內(nèi)容：針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義：1、具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2、根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3、引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)18二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：〔1〕對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，根本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或根本骨架連接。

化學(xué)制藥工藝學(xué)19〔2〕研究分子中各局部的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。〔3〕考慮根本骨架的組合方式，形成方法；如：根本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；根本骨架為雜環(huán)化合物的，有一局部可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大局部需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

化學(xué)制藥工藝學(xué)20〔4〕功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；

〔5〕手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法：類型反響法、追溯求源法、模擬類推法、分子對(duì)稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)21三、藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法1、類型反響法類型反響法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反響與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反響單元。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)22利用典型有機(jī)化學(xué)反響：如烷基化反響、?；错憽Ⅴセ错?、縮合反響等等。例1抗霉菌藥物克霉唑〔鄰氯代三苯甲基咪唑〕C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反響形成?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)23化學(xué)制藥工藝學(xué)24線路2：Friedel－Crafts反響

化學(xué)制藥工藝學(xué)25線路3化學(xué)制藥工藝學(xué)26功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)〔1〕功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對(duì)位定位規(guī)律；引入臨時(shí)取代基如：安妥明的合成老工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)27新工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)28化學(xué)制藥工藝學(xué)29〔2〕功能基的轉(zhuǎn)化與保護(hù)a、轉(zhuǎn)化R-NH2〔芳胺〕可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X〔脂肪族〕可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護(hù)-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮。化學(xué)制藥工藝學(xué)302、追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反響得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。

化學(xué)制藥工藝學(xué)31〔1〕藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時(shí)的連接部位?！獭翍?yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，假設(shè)出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的連接部位的形成順序時(shí),即各接合點(diǎn)的單元反響順序可以有不同的安排順序時(shí),不僅需從理論合理安排，而且必要時(shí)還需通過實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定。化學(xué)制藥工藝學(xué)32化學(xué)制藥工藝學(xué)33化學(xué)制藥工藝學(xué)34(2)倒推法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)353、模擬類推法對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。例：黃連素的合成

化學(xué)制藥工藝學(xué)36黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪化學(xué)制藥工藝學(xué)371969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：化學(xué)制藥工藝學(xué)38參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)394、分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)局部進(jìn)行合成。例1：化學(xué)制藥工藝學(xué)40化學(xué)制藥工藝學(xué)41例2:化學(xué)制藥工藝學(xué)42化學(xué)制藥工藝學(xué)435、立體化學(xué)控制與不對(duì)稱合成異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對(duì)映體諾夫特那么為鎮(zhèn)咳藥。一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無效。其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良副作用。化學(xué)制藥工藝學(xué)44〔1〕外消旋體的一般性質(zhì)a、外消旋混合物:當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中對(duì)其相同種類的分子具有較大的親和力時(shí)，那么只要有一個(gè)〔＋〕－分子進(jìn)行結(jié)晶，那么將只有〔＋〕－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)45b、外消旋化合物當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)映體的分子比對(duì)其相同種類分子具有較大的親和力時(shí)，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)46c、外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時(shí)，那么此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個(gè)對(duì)映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)47區(qū)分方法：參加純的對(duì)映體，1)熔點(diǎn)上升，那么為外消旋混合物；2〕熔點(diǎn)下降，那么為外消旋化合物；3〕熔點(diǎn)沒有變化，那么為外消旋固體溶液。化學(xué)制藥工藝學(xué)48〔2〕外消旋體的拆分a、誘導(dǎo)結(jié)晶法適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：〔±)酒石酸銨鈉鹽。方法：在外消旋混合物過飽和溶液中參加其中一種(+)或(-)純的對(duì)映體結(jié)晶作為晶種，那么晶體成長并優(yōu)先析出同種對(duì)映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中參加一定量的外消旋混合物，那么溶液中另一種對(duì)映體到達(dá)過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對(duì)映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-)對(duì)映體即單旋體。化學(xué)制藥工藝學(xué)49特點(diǎn)：①不需要拆分劑；②操作簡單；③母液可以套用屢次；④拆分條件控制要求嚴(yán)格；⑤拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)50b、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法適用范圍：對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。方法：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑〔即光學(xué)拆分劑〕作用以生成兩種非對(duì)映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)〔如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等〕的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們別離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)51拆分試劑：外消旋體光學(xué)拆分劑酸麻黃堿、奎寧、α-苯乙胺等堿酒石酸、扁桃酸、樟腦等醇轉(zhuǎn)化為酸性酯后，用活性堿拆分醛、酮光學(xué)活性的肼、酰肼等化學(xué)制藥工藝學(xué)52光學(xué)拆分劑的選擇依據(jù)：①拆分劑必須易與外消旋體形成非對(duì)映異構(gòu)體，拆分完成后拆分劑易于脫除。②所形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。③拆分劑必需來源方便，價(jià)格低廉，拆分后能全部回收，反復(fù)使用。④拆分劑的光學(xué)純度盡可能高。溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)53化學(xué)制藥工藝學(xué)54化學(xué)制藥工藝學(xué)55c、生物拆分法原理：利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保存，進(jìn)而到達(dá)別離。特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)是副反響少、拆分效率高、生產(chǎn)條件溫和、環(huán)境污染小；酶一般具有很強(qiáng)的底物專一性，對(duì)于一種拆分底物，需要在較大范圍內(nèi)進(jìn)行酶的培養(yǎng)和篩選。此外，酶法拆分對(duì)溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)56d、色譜別離用非對(duì)稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個(gè)外消旋體被拆分為單一的旋光體。特點(diǎn)：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件。化學(xué)制藥工藝學(xué)57〔3〕不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成——一個(gè)反響，其中底物分子整體中的非手性單元由反響劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個(gè)氫原子的化合物。

化學(xué)制藥工藝學(xué)58一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對(duì)映體過量〔e.e.〕;對(duì)映體過量：在二個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè)對(duì)映體過量的百分?jǐn)?shù)。e.e.=[(E1－E2)/(E1＋E2)]×100％(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。化學(xué)制藥工藝學(xué)59不對(duì)稱合成的根本類型有：非手征性試劑和手征性反響物的反響手征性試劑和非手征性反響物的反響非手征性反響物在手征性催化劑影響下的反響化學(xué)制藥工藝學(xué)60a、非手征性試劑和手征性反響物的反響在前手征基團(tuán)近鄰預(yù)先有一個(gè)手征中心，從而使分子的這局部具有一個(gè)對(duì)稱面時(shí)，那么試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進(jìn)攻，結(jié)果形成兩個(gè)立體異構(gòu)體的量就不相等。

Cram不對(duì)稱誘導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)規(guī)那么：L－最大取代基M－中間取代基S－最小取代基化學(xué)制藥工藝學(xué)61例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反響而得到不等量的非對(duì)映異構(gòu)體α－羥基酯，水解可得到不等量的對(duì)映體α－醇酸。化學(xué)制藥工藝學(xué)62b、手征性試劑和非手征性反響物的反響手征性試劑與非手征性反響物之間同樣也是形成非對(duì)映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進(jìn)行不對(duì)稱合成。硼烷〔BH3〕2的兩個(gè)氫原子被兩個(gè)手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑:這個(gè)P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達(dá)70%—90%.化學(xué)制藥工藝學(xué)63c、非手征性反響物在手征性催化劑影響下的反響化學(xué)制藥工藝學(xué)64ee%upto99%MacMillanetal,JACS,2002化學(xué)制藥工藝學(xué)65金屬配合物催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化活性好，立體控制選擇性高缺點(diǎn)：需要貴重金屬、配體本錢高、催化劑對(duì)空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。有機(jī)催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化條件簡單、易于回收利用缺點(diǎn)：催化活性和選擇性有待提高化學(xué)制藥工藝學(xué)66第三節(jié)工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)671、以對(duì)硝基苯酚為原料Fe復(fù)原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供給常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價(jià)格較高化學(xué)制藥工藝學(xué)682、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為復(fù)原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題化學(xué)制藥工藝學(xué)69原料易得，收率高〔95～98%〕鈀碳價(jià)格昂貴，本錢高化學(xué)制藥工藝學(xué)703、以硝基苯為原料鋁粉復(fù)原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫：反響選擇性問題電解復(fù)原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低〔73％〕，電解設(shè)備要求高。化學(xué)制藥工藝學(xué)71一、原輔材料的供給選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供給情況，其根本要求是利用率高、價(jià)廉易得。

利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反響。

化學(xué)制藥工藝學(xué)72二、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：化學(xué)制藥工藝學(xué)73化學(xué)制藥工藝學(xué)74三、單元反響次序安排經(jīng)濟(jì)原那么：收率低的放前面順序問題：化學(xué)制藥工藝學(xué)75四、技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等本錢、生產(chǎn)率、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)技改五、平安生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)化學(xué)制藥工藝學(xué)76思考題：1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對(duì)象及研究內(nèi)容。2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點(diǎn)。4、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的根本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的方法一般有哪些？7、類型反響法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。8、外消旋體，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差異。9、詳細(xì)說明手性拆分〔外消旋體拆分〕的幾種主要方法。10、藥物工藝路線的評(píng)價(jià)及選擇的主要內(nèi)容?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)77第五節(jié)新反響與新技術(shù)的應(yīng)用一、新的合成技術(shù)1、新合成方法：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、〞一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)〞一鍋燴“：將多步反響或者多步操作置于一個(gè)反響釜內(nèi)進(jìn)行，無需再別離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)。P35〔P40〕化學(xué)制藥工藝學(xué)782、新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸〔堿〕催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化化學(xué)制藥工藝學(xué)79二、新的別離技術(shù)1、膜別離技術(shù)：液膜別離、氣膜別離、反滲透膜別離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界枯燥、超臨界色譜3、新型蒸餾技術(shù)：反響蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷別離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳化學(xué)制藥工藝學(xué)80三、相轉(zhuǎn)移催化反響1、定義：在非均相反響中參加一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反響物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反響活性，加快反響速率，簡化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑〔PTC〕，這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反響。化學(xué)制藥工藝學(xué)812、相轉(zhuǎn)移催化劑〔1〕鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨〔TEBAC〕TOMAC三辛基甲基氯化銨化學(xué)制藥工藝學(xué)82催化反響歷程PTC為高親脂性時(shí)：

Na+Y-+Q+X-

水相

Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

Na＋Y－

X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相化學(xué)制藥工藝學(xué)83特點(diǎn)：分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個(gè)長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)84〔2〕冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有〔Y－CH2CH2—〕n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

化學(xué)制藥工藝學(xué)85催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，那么由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反響，冠醚類可催化液－液反響，也可催化固－液反響?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)863、溶劑固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反響物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原那么上許多有機(jī)溶劑都可以用〔非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑〕，但是需要溶劑與水不互溶?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)874、應(yīng)用〔1〕C-烷基化反響－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O化學(xué)制藥工藝學(xué)88化學(xué)制藥工藝學(xué)89鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：化學(xué)制藥工藝學(xué)90〔2〕O-烷基化歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反響。反響在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，防止了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反響的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)91脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反響鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：化學(xué)制藥工藝學(xué)92羧酸負(fù)離子制備酯類：化學(xué)制藥工藝學(xué)93〔3〕N-烷基化N－烷基化反響通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反響條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反響。-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明化學(xué)制藥工藝學(xué)94

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)95〔4〕氧化反響葵-1-烯氧化成壬酸〔40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨〕胡椒醛氧化為胡椒酸〔收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨〕化學(xué)制藥工藝學(xué)96〔5〕復(fù)原反響有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用復(fù)原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移?！?〕其他親核取代反響化學(xué)制藥工藝學(xué)97四、酶催化反響1、特點(diǎn)：〔1〕反響活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精?！?〕高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性〔3〕反響條件溫和。室溫、常壓化學(xué)制藥工藝學(xué)982、影響因素〔1〕溫度溫度升高，反響速率加快，到達(dá)一定溫度時(shí)，酶失活?！?〕pH值對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大?！?〕酶抑制劑許多物質(zhì)會(huì)抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強(qiáng)振蕩等。〔4〕酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-化學(xué)制藥工藝學(xué)993、固相酶技術(shù)〔1〕固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物?！?〕特點(diǎn)①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡化了生產(chǎn)工藝；②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進(jìn)行反響；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反響過程容易進(jìn)行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)本錢降低?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)100〔3〕制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素〔CMC〕、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點(diǎn)：操作簡單，條件溫和。缺點(diǎn)：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時(shí)易流失?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)101②載體偶聯(lián)法將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價(jià)鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長使用壽命。缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，反響條件不易控制，酶蛋白易失活?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)102③交聯(lián)法以雙功能基團(tuán)試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點(diǎn)：壽命長。缺點(diǎn)：反響條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使用。化學(xué)制藥工藝學(xué)103④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細(xì)格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點(diǎn)：活性高，酶分子不易脫落?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)104〔4〕應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-SephadexA25條件：50℃，pH=7.3產(chǎn)物：L-絲氨酸化學(xué)制藥工藝學(xué)105思考題：1、什么是“一鍋燴〞合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反響？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反響時(shí)的機(jī)理如何？3、酶催化反響的特點(diǎn)及影響酶催化反響的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點(diǎn)？化學(xué)制藥工藝學(xué)106第二章工藝研究和中試放大化學(xué)反響的內(nèi)因〔物質(zhì)的性能〕主要指參與反響的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等。化學(xué)反響的外因〔反響條件〕反響條件，也就是各種化學(xué)反響單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反響物的濃度與純度、加料次序、反響時(shí)間、反響溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反響終點(diǎn)控制、產(chǎn)物別離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)107藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反響的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，那么稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反響的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反響、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1084)能量供給化學(xué)反響需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反響時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反響終點(diǎn)。可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過濾、萃取、枯燥等別離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序〔精制、枯燥、包裝〕必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)109第一節(jié)反響條件與影響因素一、反響物的濃度與配料比基元反響—凡反響物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反響稱為基元反響。非基元反響—凡反響物分子要經(jīng)過假設(shè)干步，即假設(shè)干個(gè)基元反響才能轉(zhuǎn)化為生成物的反響，稱為非基元反響?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)110伯鹵代烷的水解：對(duì)于任何基元反響，反響速度總是與它的反響物濃度的乘積成正比?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)111叔鹵代烷的堿性水解：化學(xué)制藥工藝學(xué)1121、化學(xué)反響過程按化學(xué)反響進(jìn)行的過程來看：簡單反響—由一個(gè)基元反響組成的化學(xué)反響，稱為簡單反響。復(fù)雜反響—兩個(gè)基元反響構(gòu)成的化學(xué)反響那么稱為復(fù)雜反響。如可逆反響、平行反響和連續(xù)反響等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)113質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反響的瞬間反響速度與直接參與反響的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反響物濃度的指數(shù)等于反響式中各反響物的系數(shù)。例如：化學(xué)制藥工藝學(xué)114〔1〕單分子反響如在一基元反響過程中，假設(shè)只有一分子參與反響，那么稱為單分子反響。反響速度與反響物濃度成正比。

熱分解反響、異構(gòu)化反響、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。化學(xué)制藥工藝學(xué)115〔2〕雙分子反響當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反響成為雙分子反響，也即二級(jí)反響。反響速度與反響物的乘積〔相當(dāng)于二次方〕成正比。加成反響、取代反響、消除反響等化學(xué)制藥工藝學(xué)116〔3〕零級(jí)反響假設(shè)反響速度與反響物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反響為零級(jí)反響，其反響速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反響、外表催化反響、電解反響等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)117〔4〕可逆反響化學(xué)制藥工藝學(xué)118各純組分沸點(diǎn)，℃三元共沸點(diǎn)，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6化學(xué)制藥工藝學(xué)119〔5〕平行反響平行反響—一反響物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反響。在生產(chǎn)上將所需要的反響稱為主反響，其余稱為副反響。35％65％化學(xué)制藥工藝學(xué)120氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反響t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt化學(xué)制藥工藝學(xué)121一般情況下，反響物濃度↗，反響速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反響速率↗。如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)1222、反響配料比1)可逆反響，可采取增加反響物之一的濃度〔即增加其配料比〕，或從反響系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的方法，以提高反響速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反響生成物的生成量取決于反響液中某一反響物的濃度時(shí)，那么增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)123乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業(yè)上，1.0：4.5～5.0?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1243)假設(shè)反響中，有一反響物不穩(wěn)定，那么可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反響。催眠藥苯巴比妥的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)1254)當(dāng)參與主、副反響的反響物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反響物用量，以增加主反響的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：化學(xué)制藥工藝學(xué)1265)為防止連續(xù)反響〔副反響〕的發(fā)生，有些反響當(dāng)配料比宜小于理論量，使反響進(jìn)行到一定程度，停下來。工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0化學(xué)制藥工藝學(xué)127二、反響溫度阿累尼烏斯反響速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)那么：化學(xué)制藥工藝學(xué)128四種類型：〔1〕一般反響：〔2〕爆炸反響反響速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算化學(xué)制藥工藝學(xué)129〔3〕催化加氫或酶催化反響〔4〕特殊反響化學(xué)制藥工藝學(xué)130吸熱反響與放熱反響：溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對(duì)溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反響，T升高，K增大；△H為正值，放熱反響，T升高，K減小?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)131三、反響壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑外表的濃度，促進(jìn)反響進(jìn)行；3、加壓可提高反響物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反響溫度，縮短反響時(shí)間?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)132思考題：1、化學(xué)反響的影響因素有哪些？2、可逆反響的特點(diǎn)是什么？提高可逆反響轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反響反響物濃度對(duì)反響的選擇性有什么影響？4、連串反響的特點(diǎn)是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原那么？化學(xué)制藥工藝學(xué)133四、溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)134質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反響物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對(duì)電子配價(jià)，或與中性分子中的氧原子〔氮原子〕形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物化學(xué)制藥工藝學(xué)135非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑〔惰性溶劑〕非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類〔正己烷、環(huán)己烷、石油醚〕化學(xué)制藥工藝學(xué)1363、溶劑對(duì)反響速度的影響離子型反響如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑，甲醇？化學(xué)制藥工藝學(xué)137非質(zhì)子性極性溶劑溶劑中反響速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6介電常數(shù)10.75.02.28化學(xué)制藥工藝學(xué)138溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反響的速率和級(jí)數(shù)。選擇適宜的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反響的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反響

溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743化學(xué)制藥工藝學(xué)1394、溶劑對(duì)反響方向的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反響發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)140例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反響，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。假設(shè)在二硫化碳中反響，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1415、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反響產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反響時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順反異構(gòu)體。化學(xué)制藥工藝學(xué)142研究說明，當(dāng)反響在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)那么有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加化學(xué)制藥工藝學(xué)1435、溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式〔A〕、順式－烯醇式〔B〕、反式－烯醇式〔C〕溶劑極性降低，烯醇式含量提高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)144五、催化劑某一種物質(zhì)在化學(xué)反響系統(tǒng)中能改變化學(xué)反響速度，而本身在化學(xué)反響前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化化學(xué)制藥工藝學(xué)1451、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反響活化能，增大反響速度，但不能改變反響的平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對(duì)于平衡常數(shù)大，反響速度慢的反響，用適宜的催化劑來加快反響速度，縮短反響時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反響在熱力學(xué)因素和動(dòng)力學(xué)因素之間的矛盾。〔T、K、v〕③對(duì)于可逆反響，催化劑同時(shí)加快正反響、逆反響的速度。④可以用來測定較慢反響的反響熱和平衡常數(shù)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1462)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反響，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反響物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃化學(xué)制藥工藝學(xué)1472、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量〔或單位外表積〕的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，那么活性A：化學(xué)制藥工藝學(xué)148影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反響速度很慢，隨著溫度上升，反響速度逐漸增大，但到達(dá)最大反響速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。化學(xué)制藥工藝學(xué)1492)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往參加少量物質(zhì)〔<10%〕，這種物質(zhì)對(duì)反響的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，參加45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1503)載體〔擔(dān)體〕常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1514)催化劑毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。化學(xué)制藥工藝學(xué)1523、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反響，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個(gè)中性分子，假設(shè)具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis堿。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH化學(xué)制藥工藝學(xué)153通常，催化反響是將反響過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反響物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反響物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反響，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)154例如酯化反響的歷程:

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，假設(shè)沒有質(zhì)子催化，那么碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反響就難于進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)155Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。假設(shè)沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反響的中間復(fù)合物，烴化反響就無法進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)156在醇醛縮合反響中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式別離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反響無法進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)157常用酸性催化劑有無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。〔無水條件〕堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂〔固體酸〕強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂〔固體堿〕化學(xué)制藥工藝學(xué)158六、原料、中間體的質(zhì)量控制1、由于原料或中間體含量的變化，假設(shè)按原配比投料，就會(huì)造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。2、由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量，致使反響異?；蛴绊懯章?。3、由于副反響的存在，許多有機(jī)反響往往有兩個(gè)或兩個(gè)以上的反響同時(shí)進(jìn)行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格，有時(shí)需要反復(fù)精制，才能合格。化學(xué)制藥工藝學(xué)159化學(xué)制藥工藝學(xué)160七、反響終點(diǎn)的控制反響終點(diǎn)的控制，主要是控制主反響的完成，測定反響系統(tǒng)中是否尚有未反響的原料〔或試劑〕存在；或其殘存量是否到達(dá)一定的限度?；瘜W(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。也可根據(jù)化學(xué)反響現(xiàn)象、反響變化情況、以及反響生成物的物理性質(zhì)〔比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等〕來判定。化學(xué)制藥工藝學(xué)161七、設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)傳熱、傳質(zhì)以及化學(xué)反響過程受到流動(dòng)的型式和狀況的影響。設(shè)備的材質(zhì)與腐蝕性化學(xué)制藥工藝學(xué)162八、原輔材料規(guī)格的過渡試驗(yàn)九、反響條件極限試驗(yàn)十、原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究十一、反響后處理方法研究化學(xué)制藥工藝學(xué)163第二節(jié)中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程中試放大的目的：驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反響條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。中試放大的方法：經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。

化學(xué)制藥工藝學(xué)164經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大〔試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置〕來摸索反響器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過程，有一定局限性?！卜蔷€性〕數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后開展的主要方向?！矓?shù)字工廠〕

化學(xué)制藥工藝學(xué)165一、中試放大1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反響的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就根本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是中選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。如：硝基苯電解復(fù)原生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚，中試放大時(shí)存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1662、設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否適宜，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量到達(dá)5％以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用?？梢杂娩X板作反響容器。化學(xué)制藥工藝學(xué)1673、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反響中的反響大多是非均相反響，其反響熱效應(yīng)較大。中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反響特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反響規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反響時(shí)，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1684.反響條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最正確反響條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反響中的加料速度，反響罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更適宜的反響條件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中間體甲氧基乙醛縮二甲酯：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa

化學(xué)制藥工藝學(xué)1695.工藝流程與操作方法確實(shí)定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反響與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1706.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：化學(xué)制藥工藝學(xué)1717、物料衡算〔1〕物料衡算的理論根底物料衡算—是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過程。物料衡算的理論根底為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反響器的物料量－流出反響器的物料量－反響器中的轉(zhuǎn)化量＝反響器中的積累量

化學(xué)制藥工藝學(xué)172〔2〕確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有：①以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)173每年設(shè)備操作時(shí)間：車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車間檢修時(shí)間。工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時(shí)間計(jì)算。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計(jì)計(jì)算的根底?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)174〔3〕收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反響物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率對(duì)某一組分來說，反響物所消耗的物料量與投入反響物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)175收率〔產(chǎn)率〕某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)176

選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。化學(xué)制藥工藝學(xué)177例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反響制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸〔1)25.0kg，未反響的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸〔2〕24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。化學(xué)制藥工藝學(xué)178〔4〕車間總收率車間總收率為各個(gè)工序收率的乘積。〔5〕物料計(jì)算的步驟①收集和計(jì)算所必需的根本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反響方程式，包括主反響和副反響；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。④進(jìn)行物料衡算⑤列出物料平衡表輸入與輸出的物料平衡表三廢排量表計(jì)算原輔材料消耗定額〔kg〕化學(xué)制藥工藝學(xué)179例：乙苯用混酸硝化，原料〔工業(yè)用〕乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%、H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率〔HNO3過剩量與理論消耗量之比〕為0.052，乙苯的轉(zhuǎn)化率99%，轉(zhuǎn)化為對(duì)、鄰、間位分別為52%、43%和4%，假設(shè)年產(chǎn)300噸對(duì)硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準(zhǔn)作硝化反響的物料衡算。化學(xué)制藥工藝學(xué)180解：〔1〕每天應(yīng)生產(chǎn)的對(duì)硝基乙苯的量為：300×1000/300=1000kg〔2〕每天需投料乙苯：〔純乙苯〕

x=1351/0.95=1422kg〔工業(yè)品〕化學(xué)制藥工藝學(xué)181〔3〕每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：化學(xué)制藥工藝學(xué)182〔4〕每天需投料的混酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)183(5)反響消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg〔6〕反響消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg〔7〕反響生成的H2O：化學(xué)制藥工藝學(xué)184最后將物料衡算列成表格：化學(xué)制藥工藝學(xué)185化學(xué)制藥工藝學(xué)186思考題：作生產(chǎn)1000Kg氯化苯的物料衡算。液態(tài)產(chǎn)品的組成〔質(zhì)量％〕為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5％，工業(yè)用氯氣的純度為98％，過程中的主要反響有化學(xué)制藥工藝學(xué)187二、生產(chǎn)工藝規(guī)程一個(gè)藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要以下原始資料和包括的根本內(nèi)容：1)產(chǎn)品介紹：表達(dá)產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括：〔1〕名稱〔商品名、化學(xué)名、英文名〕；〔2〕化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；〔3〕性狀(物化性質(zhì))；〔4〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法〔鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等〕；〔5〕藥理作用、毒副作用〔不良反響〕、用途〔適應(yīng)癥、用法〕；〔6〕包裝與貯存。化學(xué)制藥工藝學(xué)1882)化學(xué)反響過程按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣错憽⒏狈错?、輔助反響〔如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等〕及其反響原理。還要包括反響終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。3)生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反響為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取別離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。4)設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量〔容積、性能〕，材質(zhì)，電機(jī)容量等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1895)設(shè)備流程和設(shè)備檢修設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時(shí)與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時(shí)間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格工程瞪列表?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1908)生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反響終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)生產(chǎn)能力〔年，月〕；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計(jì)算方法；勞動(dòng)生產(chǎn)率及本錢；原輔材料及中間體消耗定額。化學(xué)制藥工藝學(xué)19110)技術(shù)平安與防火、防爆必須注意原輔材料和中間體的理化性質(zhì)，逐個(gè)列出預(yù)防原那么和技術(shù)措施，本卷須知。11)主要設(shè)備的使用與平安本卷須知如：離心機(jī)使用時(shí)必須采用啟動(dòng)加料的方式；離心泵嚴(yán)禁先閉出料門后停車?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)19212)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄〔有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等〕化學(xué)制藥工藝學(xué)193思考題1、催化劑及催化作用，催化活性及影響催化活性的因素。2、詳細(xì)闡述一般酸、堿催化過程及機(jī)理。Lewis酸與Lewis堿的定義。3、溶劑對(duì)化學(xué)反響的影響有哪些方面。4、溶劑化作用的定義及其對(duì)反響活化能的影響〔畫圖說明〕。5、中試放大的意義及目的。6、中試放大的必要性及中試放大的主要方法。7、中試放大的內(nèi)容。8、物料衡算的重要性及主要內(nèi)容。9、生產(chǎn)工藝規(guī)程定義及重要性，重要作用及根本內(nèi)容?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)194第三章藥廠“三廢〞的防治化學(xué)制藥工藝學(xué)195化學(xué)制藥工藝學(xué)196化學(xué)制藥工藝學(xué)197化學(xué)制藥三廢的特點(diǎn)：

1.數(shù)量少、成分復(fù)雜，綜合利用率低

2.種類多，變動(dòng)性大

3.間歇排放

4.化學(xué)好氧量高，pH變化大

化學(xué)制藥工藝學(xué)198第一節(jié)“三廢〞的消除和減少一、研究少污染或無污染的生產(chǎn)工藝1.更換原輔材料1)以無毒、低毒的原輔材料代替有毒、劇毒的原輔材料，降低或消除三廢的毒性。2)提高三廢的綜合利用價(jià)值，使副產(chǎn)物成為使用價(jià)值更高的化工產(chǎn)品。3)減少三廢的種類和數(shù)量，以便減輕處理系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)1992.改進(jìn)操作方法3.調(diào)整不合理的配料比4.采用新技術(shù)〔立體定向合成，固相酶技術(shù)、相轉(zhuǎn)移催化反響等〕5.調(diào)整化學(xué)反響的先后次序化學(xué)制藥工藝學(xué)200二、循環(huán)使用與無害化工藝氯霉素合成中的乙酰化反響：化學(xué)制藥工藝學(xué)201甲氧芐胺嘧啶的氧化反響：化學(xué)制藥工藝學(xué)202三、回收利用與資源化化學(xué)制藥工藝學(xué)203四、加強(qiáng)設(shè)備管理跑、冒、滴、漏化學(xué)制藥工藝學(xué)204第二節(jié)藥廠“三廢〞的無害化處理一、廢水的處理1、廢水處理的根本概念〔1〕水質(zhì)指標(biāo)：BOD、COD、pH、懸浮物、有害物質(zhì)含量等。生化需氧量〔BOD〕—是指在一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下培養(yǎng)5日，1L水中溶解氧的減少量。單位mg/L。化學(xué)制藥工藝學(xué)205化學(xué)需氧量〔COD〕—是指在一定條件下用強(qiáng)氧化劑〔K2Cr2O7KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。COD與BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量?！?〕清濁分流清濁分流是指將清水〔冷卻水、雨水、生活用水等〕、污水〔包括藥物生產(chǎn)過程中排出的各種廢水〕分別經(jīng)過各自的管道進(jìn)行排泄或儲(chǔ)留，以利于清水的套用和污水的處理。化學(xué)制藥工藝學(xué)206〔3〕廢水處理的方法和級(jí)數(shù)物理法：沉降、氣浮、過濾、蒸發(fā)、濃縮、萃取、吸附等化學(xué)法：凝聚、中和、氧化復(fù)原、離子交換、電滲析等生化法：好氧法、厭氧法

化學(xué)制藥工藝學(xué)207一級(jí)處理—主要是預(yù)處理，用機(jī)械方法或簡單化學(xué)方法使廢水中懸浮物、泥沙、油類或膠態(tài)物質(zhì)沉淀下來，以及調(diào)整廢水的酸堿度。二級(jí)處理—主要指生化處理法，適用于處理各種有機(jī)污染的廢水。經(jīng)生化法處理后，廢水中可被微生物分解的有機(jī)物一般可去除90%左右，固體懸浮物可去除90%-95%。二級(jí)處理能大大改善水質(zhì)，處理后的污水一般能到達(dá)排放的要求。三級(jí)處理—又稱深度處理，只是有特殊要求時(shí)才使用。化學(xué)制藥工藝學(xué)2082、各類廢水的處理〔1〕含懸浮物或膠體的廢水沉淀、上浮、過濾等絮凝、吸附等輔助手段〔2〕酸堿性廢水回收，綜合利用中和排放

化學(xué)制藥工藝學(xué)209〔3〕含無機(jī)物廢水鹵化物、氰化物、硫酸鹽、重金屬離子常用方法：稀釋法〔適用于不含毒物而又無法回收綜合利用的無機(jī)鹽廢水〕濃縮結(jié)晶法〔單純的無機(jī)鹽廢水〕化學(xué)處理法〔劇毒物、重金屬離子〕

重金屬離子〔汞、銅、鉻、鉛、鎳等〕：中和法〔生石灰、消石灰、石灰石、氫氧化鈉等〕、硫化法〔硫化鈉、硫化氫〕、置換法、萃取法等。化學(xué)制藥工藝學(xué)210〔3〕含有機(jī)物廢水a(chǎn)、活性污泥法是利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在強(qiáng)力通氣條件下使污水凈化的生物化學(xué)法。它在國內(nèi)外污水處理技術(shù)中占據(jù)首要地位。化學(xué)制藥工藝學(xué)211污泥的處理：濃縮脫水：沉淀濃縮法污泥晾曬法機(jī)械脫水法〔真空過濾、離心去水〕處置或綜合利用：燃燒〔效果好，耗能大〕作建筑材料的摻合物作肥料〔先消化〕

化學(xué)制藥工藝學(xué)212b、生物膜法生物膜是由廢水中的膠體、細(xì)小懸浮物、溶質(zhì)物質(zhì)及大量微生物組成。生物濾池法有四種：池式濾池塔式濾池生物轉(zhuǎn)盤流化床生物膜法化學(xué)制藥工藝學(xué)213化學(xué)制藥工藝學(xué)214化學(xué)制藥工藝學(xué)215化學(xué)制藥工藝學(xué)216與活性污泥法相比，生物濾池法具有處理能力大，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用低，操作簡便，對(duì)水質(zhì)、水量變化適應(yīng)性大的優(yōu)點(diǎn)；缺點(diǎn)是處理效果差?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)217c、厭氧處理法在缺氧條件下，利用厭氧性微生物〔包括兼性微生物〕分解污水中有機(jī)質(zhì)的方法，也稱厭氧消化法或厭氧發(fā)酵法。分解有機(jī)質(zhì)的主要產(chǎn)物：甲烷沼氣池〔甲烷含量60～70％〕耗能低、污泥產(chǎn)量低、運(yùn)行費(fèi)用較低，可獲得大量生物能。處理后廢水色黑味臭?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)218二、廢氣的處理1、含懸浮物廢氣來源：原輔材料的粉碎、粉狀藥品和中間體的枯燥、鍋爐燃燒灰塵等〔1〕機(jī)械除塵：利用機(jī)械力〔重力、慣性力、離心力〕將懸浮物從氣流中別離出來。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用低，適于處理含塵濃度高及懸浮物粒度較大的氣體。缺點(diǎn)：細(xì)小粒子不易除去?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)219〔2〕洗滌除塵〔濕式凈化〕：用水洗滌含塵廢氣，使塵粒與液體接觸而被捕獲，并隨水流走。優(yōu)點(diǎn)：除塵率較高〔80～95％〕，適用于極細(xì)塵粒的去除。缺點(diǎn)：裝置氣流阻力大，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用大，排出的洗滌液須經(jīng)凈化處理前方能排放。〔3〕過濾除塵：使含塵氣體經(jīng)過過濾材料，把塵粒截留下來。優(yōu)點(diǎn)：除塵率較高〔90～99％〕，適用于含塵濃度低，塵粒較小的氣體。缺點(diǎn)：需定期清掃濾布，不適用于溫度高、濕度大或腐蝕性強(qiáng)的廢氣。化學(xué)制藥工藝學(xué)2202、含無機(jī)物廢氣氯化氫、二氧化硫、氮氧化物、氯氣、氨氣、氰化氫等用水或適當(dāng)?shù)乃嵝?、堿性液體進(jìn)行吸收處理?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2213、含有機(jī)物廢氣〔1〕冷凝法：用冷卻器冷卻廢氣，使其中的有機(jī)蒸汽凝結(jié)成液滴別離。適用于濃度高、沸點(diǎn)高的有機(jī)物廢氣?！?〕吸收法：選用適當(dāng)?shù)奈談?，除去廢氣中的有機(jī)物質(zhì)。適用于濃度較低或沸點(diǎn)較低的廢氣。如：胺類—乙醛水溶液或水；吡啶類—稀硫酸化學(xué)制藥工藝學(xué)222〔3〕吸附法：將廢氣通過吸附劑，其中的有機(jī)成分被吸附，再經(jīng)過加熱、解吸、冷凝可回收有機(jī)物。吸附劑：活性炭、氧化鋁、樹脂等效果好，工藝成熟；不適于處理濃度高、氣體量大的氣體?！?〕燃燒法：假設(shè)廢氣中易燃物質(zhì)濃度較高，可將廢氣通入燃燒爐中燃燒，燃燒產(chǎn)生的熱量可予利用。廢氣的腐蝕性問題?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)223三、廢渣的處理蒸餾殘?jiān)?、失活催化劑、廢活性炭、膠體殘?jiān)?、反響殘?jiān)踩玷F泥、鋅泥等〕、不合格的中間體和產(chǎn)品、污泥殘?jiān)取?、一般處理方法：回收、除毒2、廢渣的最終處理：綜合利用法、燃燒法、填土法等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)224〔1〕綜合利用法①用作本廠或他廠的原輔材料②用作飼料或肥料③作鋪路或建筑材料〔2〕燃燒法①廢物的發(fā)熱量②燃燒的溫度③煙氣的處理④殘?jiān)奶幚怼?〕填土法化學(xué)制藥工藝學(xué)225思考題1、化學(xué)制藥廠“三廢〞的特點(diǎn)。2、防治污染的主要措施。3、廢水處理的根本概念和方法。4、廢氣、廢渣處理的方法?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)226實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)

一、問題的提出-多因素實(shí)驗(yàn)問題例：某藥廠為提高某產(chǎn)品的收率，選擇了三個(gè)主要因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，即反響溫度(A)，反響時(shí)間(B)和用堿量(C)，并確定了它們的實(shí)驗(yàn)范圍：A：80-90℃；B：90-150Min；C：5-7%。實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖谴_定因素A、B和C對(duì)收率的影響，及哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時(shí)間及用堿量各為多少才能使收率最高，試制定實(shí)驗(yàn)方案?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)227這里，對(duì)因素A、B和C在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)分別選取三個(gè)水平：A：A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃;B：B1=90Min、B2=120Min、B3=150Min;C：C1=5%、C2=6%、C3=7%。全面實(shí)驗(yàn)法：A1B1C1

A2B1C1

A3B1C1A1B1C2

A2B1C2

A3B1C2A1B1C3

A2B1C3

A3B1C3A1B2C1

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A3B2C1A1B2C2

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A3B2C2A1B2C3

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A3B2C3A1B3C1

A2B3C1

A3B3C1A1B3C2

A2B3C2

A3B3C2A1B3C3

A2B3C3

A3B3C3化學(xué)制藥工藝學(xué)228全面實(shí)驗(yàn)法的優(yōu)點(diǎn)：對(duì)各因素與實(shí)驗(yàn)指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚。缺點(diǎn)：①實(shí)驗(yàn)次數(shù)太多，費(fèi)時(shí)、費(fèi)事，當(dāng)因素水平比較多時(shí)，實(shí)驗(yàn)將無法完成。比方選六個(gè)因素，每個(gè)因素選五個(gè)水平時(shí)，全面實(shí)驗(yàn)的數(shù)目是56=15625次；②不做重復(fù)實(shí)驗(yàn)無法估計(jì)誤差；③無法區(qū)分因素的主次。化學(xué)制藥工藝學(xué)229簡單比較法：變化一個(gè)因素而固定其它因素：固定B、C于B1、C1，使A變化，得出結(jié)果A3最好：那么固定A于A3，C還是C1，使B變化，得出結(jié)果B2最好：那么固定B于B2，A于A3，使C變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以C2最好：于是得出最正確工藝條件為A3B2C2?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)230簡單比較法的優(yōu)點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)次數(shù)少；缺點(diǎn)：①實(shí)驗(yàn)點(diǎn)不具代表性。考察的因素水平僅局限于局部區(qū)域，不能全面地反映因素的影響；②無法分清因素的主次；③如果不進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)誤差就估計(jì)不出來，無法確定最正確條件的精度；④無法利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，展望好條件。化學(xué)制藥工藝學(xué)231二、正交實(shí)驗(yàn)用正交表來安排實(shí)驗(yàn)及分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這種方法叫做正交實(shí)驗(yàn)法。正交實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)：①實(shí)驗(yàn)點(diǎn)代表性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)次數(shù)少；②不需做重復(fù)實(shí)驗(yàn)，就可以估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差；③可以分清因素的主次；④可以使用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，展望好條件。正交實(shí)驗(yàn)法(表)的特點(diǎn)：①均衡分散性-代表性；②整齊可比性-可以用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行處理?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)232用正交表安排實(shí)驗(yàn)時(shí)，對(duì)于例2.2，有：

化學(xué)制藥工藝學(xué)2331、用正交表安排實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)需要考慮的結(jié)果稱為實(shí)驗(yàn)指標(biāo)(簡稱指標(biāo))，可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標(biāo)，不能用數(shù)量表示的叫定性指標(biāo)。定性指標(biāo)可以按評(píng)定結(jié)果打分或者評(píng)出等級(jí)，可以用數(shù)量表示，稱為定性指標(biāo)的定量化。對(duì)實(shí)驗(yàn)