加替沙星滴眼液在多節(jié)段多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究

加替沙星滴眼液在多節(jié)段多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究

內(nèi)眼炎是內(nèi)眼手術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，通常導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損失和昏迷。即使得到早期治療,大多數(shù)患者的視力也通常低于0.2。在圍手術(shù)期,局部預(yù)防性使用抗菌素滴眼液,可以有效地減少眼球表面的正常菌群和致病菌。并通過在房水中達(dá)到具有治療作用的藥物濃度,而有效的減少術(shù)后細(xì)菌性眼內(nèi)炎的發(fā)生。近年來,由于常見致病菌對(duì)環(huán)丙沙星等第3代喹諾酮類抗生素耐藥性的增加,使得醫(yī)師開始關(guān)注以加替沙星、莫西沙星為代表的第4代喹諾酮類抗生素滴眼液,在內(nèi)眼手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)已上市的第4代喹諾酮類抗生素滴眼液只有0.3%加替沙星滴眼液,因此本研究選擇該藥作為研究對(duì)象,測(cè)定加替沙星滴眼液每日4次眼局部應(yīng)用后,白內(nèi)障患者手術(shù)時(shí)房水中加替沙星的藥物濃度,為局部應(yīng)用該藥物提供理論依據(jù)。材料、對(duì)象和方法1化學(xué)試劑及試劑加替沙星滴眼液,批號(hào):H20051825,規(guī)格:5mL/15mg,安徽雙科藥業(yè)生產(chǎn);加替沙星標(biāo)準(zhǔn)品(130518-200402)和環(huán)丙沙星標(biāo)準(zhǔn)品(130451-200302),均由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。乙腈為色譜純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn);雙蒸水,北京協(xié)和藥廠生產(chǎn);其余試劑均為分析純。6410QQQLC-MS分析系統(tǒng),包括RRLC液相色譜儀、6410QQQ三重四級(jí)桿質(zhì)譜檢測(cè)器,美國(guó)Agilent公司產(chǎn)品;YKH-Ⅲ液體快速混合器,江西醫(yī)療器械廠產(chǎn)品;AEL-160電子天平,島津公司產(chǎn)品;LD5-2A離心機(jī),北京醫(yī)用離心機(jī)廠產(chǎn)品;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52AA,上海振捷實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司產(chǎn)品;KH-500B型超聲波清洗機(jī),昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司產(chǎn)品。2病例選擇及分組入選標(biāo)準(zhǔn)選擇于本科住院擬行手術(shù)治療的,符合眼科學(xué)(第5版)診斷標(biāo)準(zhǔn)的年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者。性別不限,年齡40~80歲。雙眼患者只隨機(jī)選擇1眼入組。簽署書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加替沙星滴眼液中任意成分過敏者;3周內(nèi)全身或局部使用過喹諾酮類及其他類型抗生素者;腎病患者(肌酐高于1.8mg·dL-1);妊娠或哺乳的婦女;曾行抗青光眼手術(shù)或玻璃體切割手術(shù)者;以及疑似眼內(nèi)炎的患者。分組與給藥于2008年4月至6月,入選患者36例(36眼),其中男性14人,女性22人。年齡從51~80歲,平均70.4歲。用隨機(jī)單盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。用隨機(jī)數(shù)表中數(shù)字除以4后的余數(shù)將這些患者隨機(jī)分為4組,每組9人。4組患者均在術(shù)前3天,于術(shù)眼局部應(yīng)用加替沙星滴眼液,每日4次,每次1滴。白內(nèi)障手術(shù)當(dāng)日,各組于手術(shù)前不同的時(shí)間應(yīng)用加替沙星滴眼液1次。用藥方法如下:第1組為術(shù)前15min,第2組為術(shù)前30min,第3組為術(shù)前60min,第4組為術(shù)前120min。3內(nèi)側(cè)切口內(nèi)固定白內(nèi)障手術(shù)在預(yù)定手術(shù)時(shí)間的±2min內(nèi)開始。當(dāng)手術(shù)開始時(shí),首先用15°刀做1個(gè)側(cè)切口。然后立即用配有30G彎針頭的注射器經(jīng)側(cè)切口,吸取前房水標(biāo)本約0.1mL。隨后,經(jīng)側(cè)切口向前房?jī)?nèi)注入粘彈劑,繼續(xù)白內(nèi)障手術(shù)過程。取出的房水注入EP管中,立即放入冰箱-20℃保存。4%苯甲酸法色譜條件:色譜柱為ZorbaxEclipsePlusC18(2.1mm×100mm,1.8μm);流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液-乙腈(含0.1%甲酸)(80∶20);流量為0.3mL·min-1;柱溫為30℃;進(jìn)樣體積為5μL。質(zhì)譜條件:ESI離子源,正離子檢測(cè)方式,選擇MRM模式進(jìn)行二級(jí)質(zhì)譜分析。5統(tǒng)計(jì)分析用SASS6.12統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。4組間藥物濃度的比較用GLM過程進(jìn)行方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組患者的藥物濃度不同時(shí)間點(diǎn)各組房水中加替沙星藥物濃度的結(jié)果,見表1。由表1可見,盡管第2、3組的平均藥物濃度約為第1組的2倍,但這3組間藥物濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.3)。第4組的平均藥物濃度約為第1組的5倍,約為第2、3組的2倍,4組分別與前3組相比,平均藥物濃度間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有參與研究的患者術(shù)后手術(shù)切口愈合良好,角膜清亮,眼壓正常。均未出現(xiàn)與取房水相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥。加替沙星的抗菌作用近年來白內(nèi)障術(shù)后細(xì)菌性眼內(nèi)炎的發(fā)病率為0.02%~0.09%。致病菌譜中最主要的是革蘭陽性菌,占93.4%,其中最常見的是β內(nèi)酰胺酶陰性的表皮葡萄球菌。這些細(xì)菌的主要來源為術(shù)前結(jié)膜囊內(nèi)的正常菌群和條件致病菌。因此,白內(nèi)障術(shù)前局部應(yīng)用抗生素滴眼液,清除結(jié)膜囊內(nèi)細(xì)菌,并使房水中藥物濃度,達(dá)到有效的抑菌濃度對(duì)防止術(shù)后細(xì)菌性眼內(nèi)炎的發(fā)生是十分必要的。加替沙星屬于第4代喹諾酮類抗生素,與第3代相比具有更廣泛的抗菌譜和更強(qiáng)的抗菌作用。它的新型結(jié)構(gòu)不但保持了原來抗革蘭陰性菌的活性,且加強(qiáng)了抗厭氧菌和革蘭陽性菌的活性。由于抗菌譜的進(jìn)一步拓寬,對(duì)支原體、衣原體、抗酸桿菌等也有較強(qiáng)的抗菌活性。加替沙星不但具有強(qiáng)大的抗菌作用,而且具有良好的角膜穿透性。患者于30、60、120min房水中的藥物濃度分別為(0.33±0.22)、(0.31±0.19)、(0.74±0.32)μg·mL-1,均超過大多數(shù)眼部常見致病菌對(duì)加替沙星的90%最低抑菌濃度即MIC90(β內(nèi)酰胺酶陰性金葡菌:0.06μg·mL-1、甲氧西林敏感金葡菌:0.12μg·mL-1、表皮葡萄球菌:0.25μg·mL-1、肺炎球菌:0.25μg·mL-1、溶血性鏈球菌:0.12μg·mL-1)。尤其是120min時(shí)房水藥物濃度約為這些細(xì)菌MIC90值的3~12倍。兔眼的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,房水中的藥物濃度曲線與角膜和虹膜-睫狀體內(nèi)的藥物濃度曲線相平行。本研究中,在滴藥120min時(shí),房水中的藥物濃度達(dá)到最高水平,即時(shí)患者角膜和虹膜-睫狀體內(nèi)的藥物濃度達(dá)到較高水平,在此時(shí)進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù),將使患者獲得最大程度的保護(hù)。本研究用白內(nèi)障手術(shù)患者進(jìn)行藥物角膜穿透性的觀察,可以有效的推測(cè)白內(nèi)障手術(shù)后局部應(yīng)用加替沙星滴眼液時(shí)房水藥物濃度。由于角膜損傷和炎癥均可增加藥物對(duì)角膜的通透性,因此術(shù)后應(yīng)用該藥,房