肥胖的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

肥胖的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

近年來，肥胖現(xiàn)象越來越普遍，在世界上很受歡迎。它導(dǎo)致了許多并發(fā)癥，導(dǎo)致人體生理、生化、病理和神經(jīng)元素調(diào)節(jié)變化，從而降低人體的工作能力，降低對(duì)疾病的抵抗力，縮短壽命。人類肥胖是多種因素相互作用引起的綜合征。其病因相當(dāng)復(fù)雜，從根本上講，是人體攝入的熱量超過了機(jī)體所消耗的能量，過多的熱量在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅康闹緝?chǔ)存。而造成機(jī)體能量失衡的原因非常復(fù)雜，受生理因素、代謝因素、遺傳因素、環(huán)境因素、行為因素和社會(huì)因素，甚至種族因素的影響。1肥肥與胰島素中樞體重“調(diào)定點(diǎn)”理論認(rèn)為，營養(yǎng)物質(zhì)能量的吸收、貯備和利用構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的體內(nèi)平衡系統(tǒng)，來保持相對(duì)恒定的能量貯備和體重。能量貯備的情況由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知，以垂體信號(hào)的強(qiáng)弱校正，調(diào)節(jié)能量的攝入和消耗。正常情況下，體重增加高于“調(diào)定點(diǎn)”時(shí)，食物攝入量減少，整個(gè)機(jī)體代謝水平升高；當(dāng)體重低于“調(diào)定點(diǎn)”時(shí)，能量消耗急劇下降，食物攝入量增加。肥胖被認(rèn)為是體重“調(diào)定點(diǎn)”與攝食和組織代謝的聯(lián)系環(huán)路中出現(xiàn)異常導(dǎo)致的。另有研究者認(rèn)為肥胖是攝食中樞功能異常造成的；人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在對(duì)攝食進(jìn)行直接調(diào)控的神經(jīng)細(xì)胞群，包括下丘腦中腹內(nèi)側(cè)核（VMN）、腹外側(cè)核（LHA）、弓狀核（ARC）、室旁核（PVN）、穹隆圍區(qū)（PFA）及低位腦干中的孤束核（NTS）。刺激VNIN（又稱飽中樞）和破壞LHA（又稱饑中樞）可產(chǎn)生飽脹感，引起攝食下降或拒絕飲食。而刺激LHA和破壞VMN則產(chǎn)生食欲亢進(jìn)，進(jìn)食量增加。胰島素是人體能量儲(chǔ)備調(diào)節(jié)的重要激素，它具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪的合成，抑制其分解，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞以及糖元合成。肥胖者血漿胰島素水平較高，且血漿胰島素與肥胖程度呈正相關(guān)。研究顯示，胰島素在某些個(gè)體肥胖的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，抑制胰島素分泌24周，有18%的肥胖者體重顯著下降（平均12.6Kg），另有57%的人出現(xiàn)體重明顯下降（平均3.6Kg），且這種體重控制沒有節(jié)食和運(yùn)動(dòng)的干預(yù)。考慮胰島素抵抗可能是肥胖產(chǎn)生的重要因素。研究指出，胰島素抵抗的個(gè)體對(duì)高脂飲食導(dǎo)致體重增加更敏感。抑制胰島素分泌對(duì)控制體脂和能量攝入有密切的關(guān)系。最新研究指出，碳水化合物的大量攝入與肥胖有關(guān)。碳水化合物能刺激胰島素分泌，增加循環(huán)胰島素的水平，而胰島素又引起過量飲食和過量碳水化合物的攝取，同時(shí)高水平的胰島素又加劇胰島素抵抗和高胰島素血癥。這是一種惡性循環(huán)，抑制胰島素分泌來打破這種惡性循環(huán)可能是控制體重的一種有效方式。1.3肥肥監(jiān)測(cè)和脂肪組織遺傳學(xué)分析認(rèn)為，體脂百分比的遺傳作用大約為55%。在肥胖癥的研究中還發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體在長期處于正能量平衡條件下，體脂積累的敏感性存在差異，這種差異受遺傳因素的影響。遺傳因素對(duì)能量攝入和消耗都有影響。研究提示，食物的選擇在一定程度上受遺傳因素的影響，碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的攝入比例受遺傳因素的調(diào)節(jié)。安靜代謝率（RlVlR）的遺傳度為40%，個(gè)體氧化脂類和碳水化合物代謝供能比例也存在遺傳差異。研究表明，攝入食物后的食物誘導(dǎo)產(chǎn)熱的遺傳度為40～60%，肥胖者攝入食物后的食物誘導(dǎo)產(chǎn)熱減少，脂肪組織耗氧量減少。這些差異都與肥胖的形成有關(guān)。總之，低靜息能量消耗，低脂肪氧化是肥胖的危險(xiǎn)因素。骨骼肌纖維分紅肌纖維（慢肌纖維）和白肌纖維（快肌纖維）。其中紅肌纖維分解脂肪酸能力強(qiáng)，耗能多。而白肌纖維主要分解葡萄糖產(chǎn)生熱量。肌纖維比例取決于兩方面；遺傳因素和肌肉受訓(xùn)程度。紅肌纖維比例減少可能是部分肥胖病人重要的發(fā)病原因。目前與肥胖相關(guān)的基因研究較多，瘦素基因及其產(chǎn)物瘦素、瘦素受體基因、腫瘤壞死因子、β3-腎上腺素受體、抵抗素等。1994年，洛克菲勒大學(xué)的Zhang等利用分子生物學(xué)方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因（又稱瘦素基因，ob基因），并且鑒定了它們所表達(dá)的蛋白，即瘦素。人類ob基因位于7q31.3位點(diǎn)。ob基因結(jié)構(gòu)或序列的改變可以導(dǎo)致肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，ob基因的表達(dá)蛋白瘦素由脂肪細(xì)胞分泌入血后，經(jīng)血液運(yùn)輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于下丘腦的飽食中樞，引起攝食量的降低和能量消耗增加來降低體重，減少體脂積累。而最近報(bào)道，血漿瘦素濃度的增加對(duì)體重調(diào)定點(diǎn)的影響并不明顯，瘦素對(duì)維持由飲食控制的體重?zé)o遠(yuǎn)期的效應(yīng)。當(dāng)能量攝入和消耗平衡時(shí)，瘦素濃度和脂肪貯存量成線性關(guān)系。而能量非平衡時(shí)，脂肪量的減少不能調(diào)節(jié)瘦素濃度發(fā)生急性改變。1996年，Considine等測(cè)定正常體重組和肥胖組的血清瘦素濃度和腹部脂肪細(xì)胞中obmRNA的含量，發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)不是瘦素缺乏，而是瘦素水平升高，提示瘦素抵抗可能是導(dǎo)致肥胖的主要原因。瘦素和其他激素一樣，需要和特異性的受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，瘦素受體基因突變影響瘦素功能的發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體和受體后缺陷為瘦素抵抗的可能原因之一。這也可能是瘦素治療肥胖癥效果不明顯的原因之一。此外，腫瘤壞死因子（TNF）-α通過旁分泌和自分泌作用調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞。研究表明，腫瘤壞死因子能抑制脂肪細(xì)胞上胰島素受體和胰島素受體底物-1(IRS-1）的酪氨酸磷酸化，并下調(diào)脂肪細(xì)胞上胰島素敏感的4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體（GLU-4），導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）。目前認(rèn)為肥胖和胰島素抵抗的原因可能是腫瘤壞死因子第308位的基因由鳥嘌呤變成腺嘌呤所致。β-腎上腺素受體（β-AR）中的β3-AR激動(dòng)劑可刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱，增加能量消耗及機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和糖尿病者的β3-AR的錯(cuò)義突變主要發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)3個(gè)氨基酸環(huán)的第1環(huán)中，染色體64位的色氨酸（Trp）被精氨酸（Arg）取代，形成Trp64Arg等位基因。認(rèn)為此等位基因與腹部肥胖及胰島素抵抗有關(guān)。抵抗素是2000年由美國科學(xué)家Steppan等發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞分泌的新的激素。其主要作用是抵抗胰島素，使血糖升高，脂肪細(xì)胞增生繁殖而導(dǎo)致肥胖，這是糖尿病和肥胖癥研究領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。肥胖是脂肪在體內(nèi)過多的積累而導(dǎo)致的，脂肪的合成和分解與肥胖密切相關(guān)。脂肪組織不僅合成而且能儲(chǔ)存脂肪，因此在脂代謝上具有重要地位。脂肪組織有兩種形式，白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）。前者主要位于皮下及內(nèi)臟周圍，后者主要分布于肩胛間、頸背部、腋窩處、縱膈和腎臟周圍。WAT主要是體內(nèi)過剩的能量以中性脂肪的形式貯存，必要時(shí)分解供能。BAT被認(rèn)為是一種專門產(chǎn)熱的組織，當(dāng)機(jī)體攝食或受冷刺激時(shí)，脂肪組織細(xì)胞內(nèi)脂肪動(dòng)員，從而決定機(jī)體的代謝水平，與功能上的需要相對(duì)應(yīng)。BAT作為產(chǎn)熱器官其活動(dòng)水平直接影響體內(nèi)能量代謝平衡。目前認(rèn)為，肥胖的發(fā)生可能與棕色脂肪組織功能低下，能量以熱的形式散發(fā)減少，因而在體內(nèi)儲(chǔ)存轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，引發(fā)肥胖。棕色脂肪組織細(xì)胞中線粒體有解耦聯(lián)蛋白（UCP）它激活耗散線粒體跨膜質(zhì)子梯度而產(chǎn)熱，使ATP的氧化磷酸化解耦聯(lián)。研究指出，UCPl基因的異?？赡芘c人類的肥胖有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為UCP2參與人類體成分和能量消耗的調(diào)節(jié)，人類低靜息代謝率（RMR）與低水平UCP2mRNA水平有關(guān)。Bouehard等人也發(fā)現(xiàn)，與人類UCP2和UCP3連鎖的遺傳標(biāo)記與RMR之間有很強(qiáng)的連鎖關(guān)系。最新研究認(rèn)為，UCP家族成員的表達(dá)與性別有關(guān)。在相同的熱量飲食下，不同的性別獲得的體重不同，可能與男女各自不同的生物功能有關(guān)，性別對(duì)肥胖的影響可能是今后研究的熱點(diǎn)。此外，脂肪細(xì)胞大小、數(shù)量也是影響人體肥胖的重要因素。脂肪細(xì)胞數(shù)目的增加是前脂肪細(xì)胞增殖、過度分化造成的，其減少可能是前脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的凋亡或去分化造成的。脂肪細(xì)胞的凋亡已證明會(huì)影響脂肪細(xì)胞數(shù)目的改變，但肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞數(shù)目的增加與凋亡不足是否相關(guān)尚沒有定論。最近研究報(bào)道，脂肪細(xì)胞的前身—前脂肪細(xì)胞，在其成熟和儲(chǔ)存脂肪組織之前，需要先進(jìn)行分裂，這是脂肪組織生長成熟的必要條件。目前研究細(xì)胞分裂可能是治療肥胖癥的一種潛在目標(biāo)。長期不健康的生活行為學(xué)問題是造成肥胖的重要原因，如高能量飲食、暴飲暴食、生活無規(guī)律、缺乏運(yùn)動(dòng)等一系列不良行為，其中缺乏體育鍛煉是導(dǎo)致肥胖的最常見的原因。此外，營養(yǎng)素缺乏也可引發(fā)肥胖。脂肪分解的過程中需有VitB6、VitB12、尼克酸等營養(yǎng)素的配合與參與，如果這些營養(yǎng)素的攝入不足，就會(huì)不同程度的影響內(nèi)脂肪的分解，使脂肪在人體內(nèi)堆積，產(chǎn)生肥胖。研究指出，缺鈣可能導(dǎo)致肥胖，因?yàn)橹镜乃饧昂铣尚枰}的參與，當(dāng)膳食鈣攝入減少導(dǎo)致機(jī)體缺鈣時(shí)，1,25-二羥維生素D的合成增加，引起鈣流向脂肪細(xì)胞內(nèi)，促使脂肪合成增加，水解減少，最終導(dǎo)致脂肪聚集。2肥力學(xué)基因檢測(cè)了解肥胖的發(fā)生機(jī)制是治療肥胖的必要因素。近幾年對(duì)肥胖機(jī)制的認(rèn)識(shí)及研究已經(jīng)深入到基因水平，從研究導(dǎo)致小鼠單基因肥胖的ob、db等基因