潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制及治療進展

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制及治療進展

目前，益腸?。╥bd）分為潰瘍性胃炎（iu）和克羅恩?。╟d）。UC是一種病因尚不明確的大腸黏膜的慢性炎癥和潰瘍性病變,呈連續(xù)性非節(jié)段性分布,多累及直乙結(jié)腸、左半結(jié)腸,主要局限于黏膜及黏膜下層,臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀,常反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈。目前認為,其發(fā)病與免疫、遺傳、感染及精神因素等有關(guān)。根據(jù)就診人數(shù)呈逐步增加趨勢,UC已成為我國常見消化系統(tǒng)疾病之一。我國2012年IBD共識意見中提到中醫(yī)藥可治療UC,并取得良好效果,其中尤以仲景方治驗最多。張仲景《傷寒雜病論》(包括《傷寒論》和《金匱要略》)多次論及“下利”,實則包括痢疾和泄瀉兩病,但從原文“少陰病,下利便膿血者,桃花湯主之”、“熱利下重者,白頭翁湯主之”、“下利,寸脈反浮數(shù),尺中自澀,必圊膿血”中的“便膿血”、“下重”、“圊膿血”等字語,可知本病與泄瀉不同。《傷寒雜病論》為后世臨證提供了治療UC的諸多方劑,顯效不衰。茲就近5年來仲景方對UC治療作用及相關(guān)機制的研究進行匯總,為臨床應(yīng)用經(jīng)方提供參考。1青柳芳1.1葛根算治—葛根芩連湯葛根芩連湯最早出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》“太陽病,桂枝證,醫(yī)反下之,利遂不止,脈促者,表未解也;喘而汗出者,葛根黃芩黃連湯主之”。原方由葛根、黃連、黃芩、炙甘草組成,具有清熱除濕、升陽止瀉的功效。仲景將此方用于外感表證誤下,里熱夾表邪下利證。清·徐大椿《傷寒論類方》云:“因表未解,故用葛根;因喘而利,故用芩、連之苦以泄之堅之。芩、連、甘草為治痢之主藥?！蓖羰系扔酶鸶诉B湯聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(SASP)治療UC,總有效率為91.30%,復(fù)發(fā)率也明顯降低,說明中西醫(yī)結(jié)合療效佳。另外亦有單用中藥治療的案例。王氏等用葛根芩連湯加味口服合用錫類散灌腸,結(jié)果近期治愈率為13.04%,總有效率73.91%,且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。清腸栓為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院院內(nèi)制劑,臨床治驗頗豐。盧氏等以加味葛根芩連湯聯(lián)合肛塞清腸栓治療輕中度UC患者,總有效率為96.67%,尤其在改善里急后重和黏液膿血便方面效果明顯。UC病變部位多為遠端結(jié)腸,故內(nèi)外合治成為目前臨床上治療UC的主要方法。實驗研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯可明顯降低大鼠結(jié)腸組織胃動素、P選擇素、血管活性腸肽,升高結(jié)腸平滑肌線粒體跨膜電位,去黃芩或甘草后與全方作用相當,提示本方最重要的藥組是葛根、黃連、炙甘草的組合,通過恢復(fù)大鼠腸絨毛、豐富胞漿黏液顆粒、修復(fù)上皮細胞和線粒體結(jié)構(gòu)及加強杯狀細胞分泌保護因子,進而重建和修復(fù)結(jié)腸黏膜及恢復(fù)平滑肌功能。另外,本方可降低大鼠結(jié)腸黏膜組織形態(tài)學(xué)及病理評分,下調(diào)血清B-細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、結(jié)腸Bcl相關(guān)X蛋白(Bax),上調(diào)結(jié)腸Bcl-2,從細胞凋亡因子方面闡釋其治療UC的作用。1.2改善菌病及毒副反應(yīng)白頭翁湯出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》“熱利下重者,白頭翁湯主之”和《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》“下利欲飲水者,以有熱故也,白頭翁湯主之”,原方由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成。此方仲景用治熱毒下利,可達清熱解毒涼血、燥濕止痢之功。清·汪昂《醫(yī)方集解》云:“白頭翁苦寒能入陽明血分而涼血止痢,秦皮苦寒性澀,能涼肝益腎而固下焦,黃連涼心清肝,黃柏瀉火補水,并能燥濕止痢而厚腸,取寒能勝熱,苦能堅腎,澀能斷下也?！庇崾系扔冒最^翁湯加減治療UC患者129例,總有效率為93.80%,不良反應(yīng)少。用白頭翁湯加減灌腸治療UC效果亦彰。李氏等觀察白頭翁湯灌腸可明顯降低癥狀及結(jié)腸鏡下黏膜積分,總有效率為96.20%。趙氏等在灌腸基礎(chǔ)上結(jié)合穴位埋線治療65例輕中度濕熱蘊結(jié)型UC患者,結(jié)果可明顯改善患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀。實驗研究表明,白頭翁湯可下調(diào)患者血清中促炎因子白細胞介素(IL)-6、IL-8,增加抑炎因子IL-10、中性粒細胞凋亡率和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞,提示其可能通過誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡,調(diào)節(jié)細胞因子平衡,從而發(fā)揮緩解UC的作用。另有研究顯示,白頭翁湯可以恢復(fù)硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠腸道中下降的miR-19a的表達水平,減輕疾病的活動程度?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),本方具有較好的抗炎止痢效果,可明顯抑制志賀氏菌、施氏菌、抗阿米巴原蟲、抗炎、增強免疫能力、抗?jié)兊茸饔?提示白頭翁湯可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗炎殺菌等減輕炎癥,修復(fù)潰瘍,緩解UC病情?？梢?白頭翁湯治療UC呈現(xiàn)多途徑、多方向、多靶點的特性。1.3治療非熱型uc活動期本方出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》“太陽與少陽合病,自下利者,與黃芩湯;若嘔者,黃芩加半夏生姜湯主之”,由黃芩、芍藥、甘草、大棗組成。仲景以此方治療傷寒下利?！栋O瘍機要》更名黃芩芍藥湯治痢,張潔古加減此方化裁為芍藥湯治痢?，F(xiàn)今臨床上應(yīng)用頗多。清·尤在涇《傷寒貫珠集》提及此方云:“熱氣內(nèi)淫,黃芩之苦,可以清之;腸胃得熱而不固,芍藥之酸,甘草之甘,可以固之?！彼问系扔肧ASP加用黃芩湯顆粒劑治療輕中度大腸濕熱型UC活動期患者,可明顯提高臨床有效率,且單用本方維持治療緩解期患者,效果肯定。于氏等發(fā)現(xiàn)黃芩湯與SASP臨床療效及結(jié)腸鏡下治療有效率相當。因此認為,鑒于西藥的不良反應(yīng),臨床上可選用效果可靠、不良反應(yīng)小的中藥作為替代治療。鄭氏等系統(tǒng)研究了黃芩湯治療UC模型大鼠,發(fā)現(xiàn)其可明顯降低結(jié)腸中CD4+調(diào)節(jié)性T細胞及CD28、OX40的表達和肥大細胞數(shù)目及脫顆粒率,對CD152則無明顯影響;亦可明顯降低血清和結(jié)腸中花生四烯酸(AA)代謝物致痛因子前列腺素E2(PGE2)、致腸壁水腫因子LTB4、引起局部循環(huán)障礙的血小板活化因子、環(huán)氧化酶2和血清IL-6的表達,說明黃芩湯通過能通過調(diào)節(jié)免疫細胞及共刺激分子,降低炎癥物質(zhì)釋放及AA代謝物,達到治療UC的目的。黃芩湯還能降低濕熱型UC大鼠干擾素-γ、IL-12,升高IL-4和IL-10的表達,調(diào)節(jié)Th1和Th2類細胞因子之間的平衡。綜上,黃芩湯可調(diào)節(jié)濕熱型UC的T細胞免疫紊亂,這可能是本方治療該病的免疫學(xué)機制之一。2來自中國2.1神丸治療uc理中湯見于《傷寒論·辨霍亂病脈證并治》“霍亂,頭痛,發(fā)熱,身疼痛……寒多不用水者,理中丸主之”,全方由人參、干姜、炙甘草、白術(shù)組成。本方仲景用于治療霍亂里寒證。清·汪昂《醫(yī)方集解》中論及此方謂:“此足太陰藥也。人參補氣益脾,故以為君;白術(shù)健脾燥濕,故以為臣;甘草和中補土,故以為佐;干姜溫胃散寒,故以為使。以脾土居中,故曰理中。”UC中醫(yī)病機多為本虛標實,脾虛濕盛所致,脾虛日久及腎,終至脾腎陽虛。本方正切中UC病機。臨床研究表明,用四神丸合理中湯加味治療UC可以明顯改善內(nèi)鏡及病理學(xué)評分,有效率達92.10%;能明顯下調(diào)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-8,升高IL-10水平。孫氏等用理中湯合薏苡附子敗醬散治療62例UC患者,結(jié)果臨床治愈27例,基本治愈17例,好轉(zhuǎn)13例,無效5例,總有效率為93.50%。2.2從突出維護正常血清中去治,提高風險本方出自《金匱要略·血虛勞病脈證并治》“虛勞里急,諸不足,黃芪建中湯主之”,原方由黃芪、白芍、桂枝、生姜、飴糖、大棗、甘草組成。本方溫中補虛,用治氣血不足之腹痛、虛勞等證。有報道,黃芪建中湯聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者40例,總有效率92.5%,治療后腸炎癥活動指數(shù)(DAI)評分明顯降低。趙氏用加味黃芪建中湯聯(lián)合西藥治療30例UC患者,結(jié)果痊愈17例,好轉(zhuǎn)12例,無效1例,總有效率為91.7%,也可明顯降低DAI評分。3和解處方3.1養(yǎng)肝郁脾、陰肝理脾本方出自《傷寒論·辨少陰病脈證并治》“少陰病,四逆,其人或咳或悸,或小便不利,或腹中痛,或泄利下重者,四逆散主之”,原方由炙甘草、枳實、柴胡、芍藥組成,用于陽郁厥逆證。清·汪昂《醫(yī)方集解》認為本方“用枳實泄結(jié)熱,甘草調(diào)逆氣,柴胡散陽邪,芍藥收元陰,用辛苦酸寒之藥以和解之,則陽氣散布于四末矣”。本方具有透邪解郁、疏肝理脾的功效,目前多用于肝郁脾虛型UC的治療。徐氏等用四神丸聯(lián)合四逆散治療肝郁脾腎陽虛型UC患者42例,療效與西藥相當。胡氏等以四逆散合平胃散治療活動期UC患者60例,發(fā)現(xiàn)可明顯增強臨床療效,改善內(nèi)鏡下黏膜改變(水腫、充血、修復(fù)情況等),對黏膜出血、顆粒增粗、糜爛及潰瘍等療效顯著。盧氏等從核因子κB(NF-κB)通路研究四逆散及其各藥配伍對UC的治療,發(fā)現(xiàn)四逆散可下調(diào)結(jié)腸NF-κB、IL-1βmRNA表達,降低血清和結(jié)腸中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α水平,增加IL-4、IL-10、IL-13水平,刺激受損胸腺的細胞增殖,增加脾質(zhì)量。說明四逆散可調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子之間的平衡,調(diào)節(jié)機體免疫器官,改善UC的免疫調(diào)節(jié)功能。但以四逆散全方為佳,拆方后效果不佳,這為臨床應(yīng)用經(jīng)方提供了實驗依據(jù),也提示臨證使用時應(yīng)盡量用原方。3.2以“辛開苦降”和“辛混”為主本方出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》“但滿而不痛者,此為痞,柴胡不中與之,宜半夏瀉心湯”和《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》“嘔而腸鳴,心下痞者,半夏瀉心湯主之”,原方由半夏、黃芩、干姜、人參、炙甘草、黃連、大棗組成。仲景以本方治療寒熱錯雜、升降失常之嘔利。明·吳昆《醫(yī)方考》云:“瀉心者,瀉心下之邪也。姜、夏之辛,所以散痞氣;芩、連之苦,所以瀉痞熱;已下之后,脾氣必虛,人參、甘草、大棗所以補脾之虛。”目前臨床上取本方“辛開苦降”法,用于寒熱錯雜、虛實夾雜、胃腸同病的UC治療。彭氏用半夏瀉心湯聯(lián)合SASP治療64例UC患者,有效率為93.50%。裴氏等對臨床運用半夏瀉心湯治療UC進行Meta分析,提示其可提升總有效率,且不良反應(yīng)少。但鑒于中醫(yī)臨床辨證論治及相關(guān)條件的限制等,要做到高質(zhì)量的隨機對照研究仍存在諸多問題,這是中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)需要考慮和解決的問題之一。實驗研究表明,半夏瀉心湯可升高UC模型大鼠的CD8+調(diào)節(jié)性T細胞,對CD4+調(diào)節(jié)性T細胞無明顯影響,可調(diào)節(jié)CD4/CD8平衡。與四神丸合用加減干預(yù)UC模型大鼠,發(fā)現(xiàn)其呈劑量依賴性下調(diào)結(jié)腸一氧化氮、一氧化氮合酶和TNF-α。目前認為,P物質(zhì)(SP)刺激腸蠕動,舒血管腸激肽刺激腸液分泌,而半夏瀉心湯可明顯降低二者分泌水平,抑制腸平滑肌興奮,減慢腸蠕動及腸分泌,從而緩解腹痛、腹瀉等臨床癥狀。說明半夏瀉心湯可以從免疫、氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)胃腸激素等方面,通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道分泌和運動,修復(fù)胃腸黏膜屏障,減少黏膜炎性細胞浸潤,促進潰瘍愈合。3.3治療uc患者的療效本方出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》“蛔厥者,烏梅丸主之。又主久利”,原方由烏梅、細辛、干姜、黃連、當歸、附子、蜀椒、桂枝、人參、黃柏組成,用于治療臟寒蛔厥或寒熱錯雜、虛實互見之下利證。目前,本方廣泛用于治療本虛標實、寒熱錯雜、陰陽不相順接等病證,如寒熱錯雜型UC。劉氏等以烏梅丸治療118例患者,結(jié)果臨床治愈率為67.80%,總有效率為83.10%。馬氏用烏梅丸治療30例UC患者,發(fā)現(xiàn)可明顯降低腹瀉、腹痛、膿血便、下墜感等主要癥狀,降低鏡下結(jié)腸充血水腫、糜爛、潰瘍等積分?？诜趺吠枘茱@著降低UC患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。提示烏梅丸可能通過調(diào)節(jié)細胞因子而發(fā)揮作用,目前對烏梅丸的調(diào)節(jié)信號通路也在進行深入的研究。有報道,烏梅丸可明顯降低UC模型大鼠結(jié)腸中CD44、IL-8水平,升高IL-13水平,阻斷炎癥的放大效應(yīng)而達到抗炎效果,其可升高大鼠淋巴細胞β-arrestin2、β2腎上腺受體的表達,降低結(jié)腸黏膜中NF-κB水平,發(fā)揮對免疫功能的調(diào)節(jié),保護結(jié)腸黏膜。研究顯示,烏梅丸可改善UC模型大鼠結(jié)腸黏膜病理學(xué)情況,明顯降低大鼠死亡率、體溫、脾指數(shù),增加體質(zhì)量,降低結(jié)腸TNF-α、IL-1、PGE2含量及髓過氧化物酶活性,升高IL-10含量及超氧化物歧化酶活性,但單純溫熱藥或寒涼藥存在治療效果的偏倚,反之寒熱配伍后則能抵消這種不利的作用?？梢?烏梅丸可從NF-κB炎癥通路、免疫調(diào)節(jié)及氧化應(yīng)激等多方面發(fā)揮治療UC的作用,但效果以全方最好,這再次說明經(jīng)方原方的有效性。4全方治療u3000桃花湯來源于《傷寒論·辨少陰病脈證并治》“少陰病,下利便膿血者,桃花湯主之”和“少陰病,二三日至四五日,腹痛,小便不利,下利不止,便膿血者,桃花湯主之”,全方由赤石脂、粳米、干姜組成,仲景用此方治療少陰下利。金·成無己《注解傷寒論》云:“澀可去脫,赤石脂之澀,以固腸胃;辛以散之,干姜之辛,以散里寒;粳米之甘以補正氣?！奔绞嫌锰一游吨委烾C患者52例,總有效率達96.15%。劉氏用桃花湯加味治療UC患者36例,結(jié)果癥狀體征完全消失32例,緩解3例,無效1例。臨證遇久瀉久痢或滑脫不禁者,遣方用藥時加此方化裁應(yīng)用,可治療各種證型UC。另外,久病多瘀,故臨床也有用桃花湯配合生化湯加味治療UC者,取活血化瘀并溫中澀腸之意。5小青龍湯主小青龍湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》“傷寒,表不解,心下有水氣,干嘔、發(fā)熱而咳,或渴,或利,或噎,或小便不利、少腹?jié)M,或喘者,小青龍湯主之”,原方由麻黃、芍藥、五味子、干姜、細辛、桂枝、半夏、甘草組成,這是仲景設(shè)立治療太陽傷寒兼里停水飲證的名方。臨床上,小青龍湯多用于治療呼吸系統(tǒng)疾病,尤適用于外寒內(nèi)飲證。外寒伏內(nèi),陽不化液,積而成飲,留于腸胃,故談氏等用小青龍湯加減治療腹瀉型UC患者46例,結(jié)果治愈29例,顯效13例,有效2例,無效2例,總有效率為95.65%,治療后癥狀積分明顯降低,不良反應(yīng)也可通過調(diào)整藥味的劑量及配伍而改善,療效肯定。6健脾氧基,聯(lián)合中藥薏苡附子敗醬散出自《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》“腸癰之為病,其身甲錯,腹皮急