B細(xì)胞靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

B細(xì)胞靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1B細(xì)胞與RA病理機(jī)制B細(xì)胞與CD20抗原利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

內(nèi)容B細(xì)胞與RA病理機(jī)制

3B細(xì)胞-RA病理生理學(xué)中的重要角色過去20年內(nèi)，RA始終被認(rèn)為是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病最近覺察，B細(xì)胞在RA的病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用這一新覺察引發(fā)了RA治療理念的突破(D?rner&Burmester,2023)受累關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)有大量B細(xì)胞這些淋巴細(xì)胞可形成淋巴樣構(gòu)造B細(xì)胞在RA發(fā)病機(jī)制中的3大關(guān)鍵作用抗原遞呈和T細(xì)胞活化產(chǎn)生自身抗體生成細(xì)胞因子(Panayi&Hainsworth,2023;Silverman&Carson,2023)B細(xì)胞-RA病理生理學(xué)中的重要角色(續(xù))B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:

(1)抗原遞呈引起T細(xì)胞活化B細(xì)胞是高效的抗原遞呈細(xì)胞(APCs)抗原遞呈引起T細(xì)胞活化活化的T細(xì)胞生成細(xì)胞因子,激活巨噬細(xì)胞生成促炎細(xì)胞因子

導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Lanzavecchia,1990;Lundetal,2023;O’Neilletal,2023;

Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson,2023)B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:

(2)產(chǎn)生自身抗體B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體,包括類風(fēng)濕因子(RF)滑膜內(nèi)類風(fēng)濕因子(RF)通過補(bǔ)體激活巨噬細(xì)胞激活生成促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Abrahamsetal,2023;Silverman&Carson,2023;Suttonetal,2023)B細(xì)胞在RA的3大發(fā)病機(jī)制:

(3)生成細(xì)胞因子B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,如TNF-α,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)破壞淋巴毒素促進(jìn)滑膜內(nèi)形成新的淋巴樣構(gòu)造,使自身免疫反響循環(huán)不止(Duddyetal,2023;Lundetal,2023)B細(xì)胞與CD20抗原B細(xì)胞發(fā)育(Roittetal,2023;Silverman&Weisman,2023)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcellCD20抗原僅在某些階段的B細(xì)胞表達(dá)(Roittetal,2023;Sell&Max,2023;Silverman&Weisman,2023)CD20抗原-去除B細(xì)胞的抱負(fù)靶抗原(Roittetal,2023;Sell&Max,2023;Silverman&Weisman,2023)僅在前B和成熟B細(xì)胞的外表表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)抗原無突變或變異CD20與抗體結(jié)合后抗原不會(huì)脫落,隱匿或修飾外周血中沒有游離的CD20抗原，不會(huì)發(fā)生”游離抗原”與抗體競爭結(jié)合的狀況利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

第一個(gè)/唯一的B細(xì)胞靶向單抗

鼠可變區(qū)Fab段,與CD20抗原結(jié)合利妥昔單抗(美羅華)

-人鼠嵌合的“新一代”單抗(Rybaketal,1992;Shawetal,2023;Silverman&Weisman,2023)人Kappa/IgG恒定區(qū),介導(dǎo)人體效應(yīng)機(jī)制利妥昔單抗(美羅華)-耗竭B細(xì)胞的3種機(jī)制補(bǔ)體依靠的細(xì)胞毒(CDC)抗體依靠細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡利妥昔單抗(美羅華)作用機(jī)制

(1)補(bǔ)體依靠的細(xì)胞毒(CDC)

利妥昔單抗和C1q

相互作用

(Cartronetal,2023;Reffetal,1994)激活補(bǔ)體系統(tǒng)釋放蛋白水解素細(xì)胞融解利妥昔單抗(美羅華)作用機(jī)制

(2)抗體依靠細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)

(Cartronetal,2023;Clynesetal,2023)利妥昔單抗介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞如：巨噬細(xì)胞、自然殺傷〔NK〕細(xì)胞

效應(yīng)細(xì)胞釋放穿孔素細(xì)胞融解利妥昔單抗(美羅華)作用機(jī)制

(3)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

(Cartronetal,2023;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔單抗誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制尚待明確DANCER爭論利妥昔單抗(美羅華)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量探究爭論(WA17043/U2644g)IIb期

承受過DMARDs治療的活動(dòng)性RA患者全部患者均承受MTX10–25mg/周(口服或胃腸外給藥)A甲強(qiáng)龍100mgi.v.第1、第15天;b甲強(qiáng)龍100mgi.v.第1、第15天＋口服強(qiáng)的松60mg/天第2–7天+口服強(qiáng)的松30mg/天第8–14天全部組別患者均為間隔2周給藥24周基線DANCER爭論:設(shè)計(jì)(Emeryetal,2023)勸慰劑

(n=149)美羅華

1000mgx2

(n=192)美羅華

500mgx2

(n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb隨訪至2年主要終點(diǎn):第24周時(shí)到達(dá)ACR20的患者比例(%)隨機(jī)

(n=465)DANCER爭論:入組患者主要入組條件:1–5種DMARDs(包括生物反響調(diào)整劑，除外MTX)治療失敗的RA患者篩選和基線期關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)8紅細(xì)胞沉降率(ESR〕上升≥28mm/h或C-反響蛋白(CRP〕上升≥1.5mg/dL主要終點(diǎn):第24周時(shí)到達(dá)ACR20的RF陽性患者比例(%)(Emeryetal,2023)DANCER爭論:

第1個(gè)療程完畢24周時(shí)的ACR反響Patients(%)RF陽性患者,ITT人群(n=367)(Emeryetal,2023)*p=0.029;**p0.001vsplacebo***********DANCER爭論:劑量－效應(yīng)關(guān)系

24周時(shí)的優(yōu)效性指標(biāo)(Emeryetal,2023;Roche,dataonfile)ACR70ACRnGood

EULAR

responseDAS

remissionDASlow

diseasePatients/change(%)DANCER爭論:

糖皮質(zhì)激素對(duì)長期療效無明顯作用獲得ACR20的可能性依靠于美羅華治療(p<0.001)而非糖皮質(zhì)激素(Emeryetal,2023;Roche,dataonfile)參數(shù)DFWaldχ2p-value美羅華223.94<0.0001糖皮質(zhì)激素23.590.166DF=degreeoffreedom

自由度DANCER爭論:

24周內(nèi)生理功能的持續(xù)改善Weeks(Emeryetal,2023;Roche,dataonfile)04812162024-0.5-0.3-0.1MeanchangeinHAQ-DIMinimumclinically

importantdifference(MCID)Placebo(n=122)Rituximab500mgx2(n=123)Rituximab1000mgx2(n=122)RF陽性患者,

ITT人群(n=367)0DANCER爭論:療效總結(jié)治療后24周，美羅華〔僅2次輸注；間隔2周〕聯(lián)合MTX比單用MTX明顯改善RA的病癥和體征，在優(yōu)效性指標(biāo)上，存在劑量－效應(yīng)關(guān)系。美羅華1000mgiv.2次推舉為最正確治療劑量，美羅華500mgiv.2次同樣有效(Emeryetal,2023;Fleischmannetal,2023)REFLEX爭論利妥昔單抗(美羅華)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長期療效爭論(WA17042/IDEC102-20)III期

TNF抑制劑治療失敗的活動(dòng)性RA患者ˉ·t美羅華:1000mg或安慰劑靜脈輸注

甲強(qiáng)龍:100mgi.v.美羅華輸注前

強(qiáng)的松:60mgp.o.第2–7天,30mgp.o.第8–14天訪視主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)Screen/TNFand/orDMARDRandomizationt隨機(jī)治療期·B組:美羅華+MTXA組:常規(guī)治療Wk

24篩選ˉ勸慰劑+MTX(B組)n=209挽救治療(16周)

篩選/TNF和/或DMARD停藥階段MTX

3月Wks4,8,

12,16,20Wk

2Day

1美羅華+MTX

(A組)n=308ˉREFLEX爭論:設(shè)計(jì)長期隨訪24周后，SJC和TJC下降20%的患者可能連續(xù)承受下個(gè)療程美羅華治療Wk

56·(Cohenetal,inpress)REFLEX爭論:主要入組標(biāo)準(zhǔn)TNF抑制劑治療反響不佳〔IR〕的RA患者SJC和TJC均8(基于66–68個(gè)關(guān)節(jié)數(shù))急性期反響物上升C-反響蛋白〔CRP〕1.5mg/dL,或紅細(xì)胞沉降率〔ESR〕28mm/h由于RA而導(dǎo)致至少1個(gè)關(guān)節(jié)明顯破壞的放射影像學(xué)證據(jù)(Cohenetal,inpress)Meanchangefrombaselinep=0.0043p=0.0007p=0.0106(Keystoneetal,2023)56周時(shí)顯著抑制放射影像學(xué)進(jìn)展**患者至少承受過初始治療和1次隨訪，以進(jìn)展數(shù)據(jù)線性外推

24周內(nèi)DAS28持續(xù)改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001

明顯改善24周時(shí)的ACR反響p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)

明顯提高24周時(shí)的EULAR反響Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)24周時(shí)的ACR20反響－

對(duì)于TNF抑制劑治療失敗或不能耐受患者同樣有效Patients(%)n=180n=273n=42n=56第1個(gè)療程治療后療效持續(xù)48周(Cohenetal,2023)Patients(%)CompletingWeek48勸慰劑+MTX(n=24)(11%)美羅華+MTX(n=114)(37%)ObserveddataREFLEX爭論:安全性

急性輸注反響是最常見病癥*安慰劑+MTX(n=209);n(%)美羅華+MTX(n=308);n(%)任何反應(yīng)38(18)72(23)頭痛10(5)15(5)高血壓4(2)9(3)惡心2(<1)8(3)心動(dòng)過速7(3)3(<1)搔癢2(<1)7(2)蕁麻疹1(<1)7(2)腹瀉1(<1)5(2)潮紅2(<1)5(2)發(fā)熱1(<1)5(2)頭暈4(2)4(1)(Cohenetal,inpress)*第1次輸注期間或輸注后任何一組發(fā)生率≥2%的大事REFLEX爭論：安全性

血清Ig水平24周內(nèi)維持在正常水平(Roche,dataonfile)IgMIgGIgA00.51.01.52.02.504812162024WeeksMeanIgM(mg/mL)0369121504812162024WeeksMeanIgG(mg/mL)00.51.01.52.02.53.03.54.04.504812162024WeeksMeanIgA(mg/mL)Placebo(n=201