溴代糖的合成及反應條件研究

溴代糖的合成及反應條件研究

糖及其活性物質的化學勘探為各種糖及其活性物質帶來了活力，成為新藥物研究和開發(fā)的活躍領域。溴代乙酰糖類化合物是合成潛在的具有生物活性的糖苷酶抑制劑的糖基供體,在抗菌、抗腫瘤等方面有著十分廣泛的用途。溴代乙酰糖是合成各種糖的衍生物和具有生物活性化合物的重要原料之一,在有機合成、醫(yī)學、材料方面應用廣泛。目前,國內外研究糖的衍生物相對較多,合成的糖衍生物的種類也有很多,特別是溴代乙酰葡萄糖的合成技術已經(jīng)非常成熟,常采用的方法有相轉移反應、超聲波作用反應、不同試劑參與的一般化學合成(例如在溴代的方法上就有用NBS和HBr的不同),但其他糖類的溴代乙?；衔?如溴代乙酰甘露糖和溴代乙酰乳糖等)的合成相關報道則較少。1實驗部分1.1儀器、試劑和儀器MercuryPlus400核磁共振譜儀,美國Plus公司;Avan2,BrukerBIFLEXⅢ質譜儀,德國BrukerDaltonics公司;MR3001集熱式磁力攪拌器,德國Heidolph公司;旋轉蒸發(fā)儀N-1001,日本EYELA公司。D-葡萄糖、D-甘露糖、α-乳糖、乙酸酐、紅磷、溴等均為分析純試劑。1.2溴代糖的制備1.2.1紅磷法制備紅磷系溴在100mL裝有回流冷凝管、溫度計、集熱式磁力攪拌器的三頸瓶中,冰水浴下加入30mL新蒸乙酸酐,逐滴加入4滴65%高氯酸,撤去冰水浴,室溫攪拌下分批加入7gD-葡萄糖,控制溫度在30～40℃,然后30℃再反應1.5h,在冰水冷卻下加入2.0g紅磷,保持溫度在20℃以下,滴加4.5mL溴。滴加完畢后,在不斷攪拌下滴加2.7mL水,冰水冷卻,保持溫度在20℃以下。約30min后,室溫反應2h,往三頸燒瓶中加入22mL氯仿,再將反應液傾入60mL冰水中,并用氯仿洗滌反應器合并于分液漏斗中,放出下層液體以使未反應的紅磷進入下層氯仿中,有機層溶液再依次用20mL冰水、飽和NaHCO3溶液洗滌,以無水MgSO4干燥,過濾,在60℃以下減壓蒸去溶劑,得到黃色粘稠液體,冷卻固化以后用少量乙醚重結晶,得白色晶體6.7g,收率41.8%。產物置于NaOH作干燥劑的真空干燥器中低溫保存?zhèn)溆谩?.2.2紅磷的制備nahco3在100mL裝有回流冷凝管、溫度計、集熱式磁力攪拌器的三頸瓶中,冰水浴下加入20mL新蒸乙酸酐,逐滴加入4滴65%的高氯酸,撤去冰水浴,室溫攪拌下分批加入5gD-甘露糖,保持溫度在30～40℃,然后在30℃反應1.5h,冰水冷卻下加入1.5g紅磷,保持溫度在20℃以下,再滴加2.8mL溴,滴加完畢后,在不斷攪拌下滴加1.8mL水,冰水浴保持溫度在20℃以下。約30min后,室溫反應2h,往三頸燒瓶中加入15mL氯仿,再將反應液傾入40mL冰水中,并用氯仿洗滌反應器合并于分液漏斗中,小心地放出下層液體,使未反應的紅磷進入下層氯仿中,有機層溶液再依次用15mL冰水、飽和NaHCO3溶液洗滌,以無水Na2SO4干燥。過濾,在60℃以下減壓蒸出溶劑,得到淡黃色粘稠液體。冷卻,用有機混合試劑(二氯甲烷和乙酸乙酯)溶解,并以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合試劑[V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)=10:1]為洗脫劑,柱層析分離,濃縮得到橙黃色粘稠狀產物,置于NaOH作干燥劑的真空干燥器中低溫保存?zhèn)溆谩?.2.3紅磷的制備樣品法在100mL裝有回流冷凝管、溫度計、加熱磁力攪拌器的三頸瓶中,冰水浴冷卻下加入20mL新蒸乙酸酐,逐滴加入0.12mL(約3滴)65%的高氯酸,撤去冰水浴,室溫攪拌下分批加入5gα-乳糖,保持溫度在35～42℃,然后在30℃反應1.5h,冰水冷卻下加入1.5g紅磷,保持溫度在20℃以下,再滴加2.8mL溴,滴加完畢后,在不斷攪拌下緩慢地滴加1.8mL水(加水時會有白煙),冰水冷卻保持溫度在20℃以下。約40min后,室溫反應2h,往三頸瓶中加入15mL氯仿,再將反應液傾入40mL冰水中,并用氯仿洗滌反應器合并于分液漏斗中,小心地放出下層液體,以使未反應的紅磷進入下層氯仿中。有機層溶液再用15mL冰水、飽和NaHCO3溶液洗滌,以無水MgSO4干燥。過濾,在60℃以下減壓脫出溶劑,得到淡黃色粘稠狀液體,冷卻固化以后用少量乙醚重結晶,得白色晶體6.4g,收率52.5%,置于NaOH作干燥劑的真空干燥器中低溫保存?zhèn)溆谩?結果與討論2.1反應溫度和重結晶試劑的應用實驗過程中,必須嚴格控制加料與反應溫度。向反應瓶中加新蒸乙酸酐、紅磷等原料時要求在低溫進行,主要是防止反應過快。溫度高,原料易揮發(fā),副反應多,產率低。不同糖的反應控制溫度也有區(qū)別,單糖的溴化溫度比雙糖溴化溫度低,反應溫度的控制是實驗的關鍵。同時選用的重結晶試劑或洗脫劑也是實驗成功的另一個重要因素,實驗中分離提純溴代乙酰葡萄糖、溴代乙酰乳糖是用重結晶方法,溴代乙酰甘露糖是用柱層析分離提純的。根據(jù)操作和反應條件分析,合成一般的單糖或雙糖的乙酰溴代物,參照合成溴代乙酰葡萄糖的方案大多數(shù)可行,但是要根據(jù)不同的糖選擇控制溫度和根據(jù)溶解度選擇不同的重結晶試劑或洗脫劑(見表1)。2.2結構性能2.2.1溴代乙醇葡萄糖外觀為白色晶體,分子式C14H19O9Br,Mr=411,熔點:87～88℃(文獻值:88～89℃)。2.2.2cdc13外觀為橙黃色粘稠狀液體,分子式C14H19O9Br,Mr=411。氫譜見圖1,1HNMR(CDC13),δ:1.26(1H,t),2.01～2.15[12H,2.01(3H,t),2.05(3H,t),2.10(3H,t),2.15(3H,q)],4.12(1H,m),4.27(1H,m),5.26(1H,m),5.35(1H,m),6.10(2H,s)。2.2.3h,s,2.3h,s,2.3h,s,2.3h,s,3.5,3.外觀為白色晶體,分子式C26H35O17Br,溶點:145.7～147.5℃。氫譜見圖2,1HNMR(CDCl3),δ:1.21(1H,t),1.56(2H,s),1.97～2.17[21H,1.97(3H,s),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.10(3H,s),2.14(3H,s),2.17(3H,s)],3.50(2H,q)3.90(1H,m),4.15(1H,m),4.50(1H,m),4.80(1H,m),4.97(1H,m),5.13(1H,m),5.38(2H,s),5.57(1H,t)。3設計目