生物藥劑學：第三章 液體制劑

第三章液體制劑第一節(jié)概述第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑第七節(jié)乳劑第八節(jié)不同給藥途徑用液體制劑第九節(jié)液體制劑的包裝與貯存第一節(jié)概述定義液體制劑是指藥物分散在液體分散介質(zhì)中所制成的內(nèi)服或外用制劑。液體制劑的分散相----固體、液體或氣體藥物液體制劑的分散介質(zhì)----液體（水、乙醇、油等）液體制劑的分散程度----顆粒、液滴、膠粒、分子、離子或其混合形式分散方法----溶解、膠溶、乳化、混懸第一節(jié)概述----特點特點（與固體制劑(散劑、片劑等)相比）：分散度大，能迅速發(fā)揮療效。給藥途徑廣泛。便于分取劑量，服用方便。減少某些藥物的刺激性。缺點：化學穩(wěn)定性差，藥物之間容易發(fā)生作用而致減弱或失去原有的效能；以水為溶劑者易發(fā)生水解或霉??；非水溶劑的生理作用大、成本高，且有攜帶、運輸、貯存不便等缺點。第一節(jié)概述----質(zhì)量要求溶液型液體制劑應澄明，乳濁液型或混懸液型制劑應保證其分散相粒子小而均勻，振搖時可均勻分散。濃度準確。分散介質(zhì)最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。口服制劑應外觀良好，口感適宜；外用的應無刺激性。制劑應具有一定的防腐能力，久貯不變。第一節(jié)概述----分類按分散系統(tǒng)分（見下頁）按給藥途徑分內(nèi)服：合劑、芳香水劑、糖漿劑、部分溶液劑等。外用：皮膚用：洗劑、搽劑等五官科用：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等直腸、陰道、尿道用液體制劑：灌腸劑、灌洗劑等分散體系均相分散體系（分子或離子分散）非均相分散體系（微?；蛞旱畏稚ⅲ┑头肿尤芤簞?---分子或離子分散高分子溶液劑----高分子化合物分散溶膠分散體系粗分散體系乳濁液型液體制劑混懸液型液體制劑

膠體溶液型液體制劑第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑優(yōu)良的液體溶劑應具備以下條件：①對藥物具有較好的溶解性和分散性；②化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應；③不影響主藥的藥效和含量測定；④毒性小，無刺激性，無臭味且具防腐性；⑤成本低廉。第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑溶劑----分散介質(zhì)極性溶劑水:最常用，無任何藥理作用，價廉易得。能與乙醇、甘油、丙二醇等極性溶劑任意混合。但不穩(wěn)定，易長霉，不宜久貯。宜用蒸餾水或去離子水。第二節(jié)極性溶劑甘油：粘稠性液體，味甜、毒性小，能與水、乙醇、丙二醇等任意混合，無水甘油有吸水性，對皮膚粘膜有刺激性。二甲基亞砜（DMSO）：極性較大，無色微臭的液體。有強吸濕性，冰點低，有良好的防凍作用。對皮膚，粘膜的穿透力很強。第二節(jié)半極性溶劑乙醇：常用。可與水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小，20％以上具有防腐作用。本身有藥理作用。丙二醇：1.2-丙二醇，毒性及刺激性小。聚乙二醇類(PEG)PEG300～400，能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性有機物。第二節(jié)非極性溶劑脂肪油:常用，能溶解油溶性藥物。麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。本品不能與水、乙醇等混合。液狀石蠟:無色透明液體，液狀烴的混合物。醋酸乙酯:淡黃色或幾乎無色易流動的油狀液體，搽劑。肉豆蔻酸異丙酯:外用，特別當藥物需要與患部直接接觸或滲透時更為理想。本品刺激性極低，無過敏性，可忍受性優(yōu)于麻油和橄欖油。第二節(jié)溶劑和附加劑—防腐防腐的重要性液體制劑易為微生物所污染目前對液體制劑已規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求防腐措施防止污染：在制劑的整個配制過程中，應盡量注意避免或減少污染微生物的機會。添加防腐劑第二節(jié)溶劑和附加劑—防腐添加防腐劑微生物的生長條件水、碳素、氮素、pH值、溫度等防腐劑的抑菌作用殺菌劑、抑菌劑分類酸堿及其鹽類苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽等中性化合物類三氯叔丁醇、苯甲醇等汞化合物類硫柳汞、硝酸苯汞等季銨類化合物類度米芬等常用防腐劑羥苯烷基酯類：尼泊金類,無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、化學性質(zhì)穩(wěn)定。受pH值影響不大，酸性溶液中作用較強。有四種，對羥基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯，混合使用，有協(xié)同作用。苯甲酸與苯甲酸鈉：防腐作用是靠未解離的分子，而離子則幾無抑菌作用。因此，pH對其抑菌作用影響很大，降低pH對防腐作用有利，在pH4以下作用較好。pH增高時離解度增大，防腐作用降低，一般用量為0.03％～0.1％。苯甲酸鈉苯甲酸常用防腐劑山梨酸：本品對霉菌的抑制作用較強，本品適用于含吐溫類液體的防腐。防腐作用是靠未解離的分子，在pH4作用較好。山梨酸的毒副作用比苯甲酸、維生素C和食鹽還要低。由于在水中的溶解度不是很高，食品添加劑生產(chǎn)企業(yè)通常將山梨酸制成溶解性能良好的山梨酸鉀。苯扎溴銨：新潔爾滅，酸、堿穩(wěn)定，耐熱壓，常用濃度0.02%--0.05%其它醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）、鄰苯基苯酚、桉葉油、桂皮油、薄荷油第二節(jié)溶劑和附加劑—增溶劑增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，使其在溶劑中（主要指水）的溶解度增大，并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑。被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)(solubilizates)。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。第二節(jié)溶劑和附加劑—助溶劑助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程。當加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。第二節(jié)溶劑和附加劑—助溶劑助溶劑可分為兩大類：有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸等；酰胺類化合物，如烏拉坦（氨基甲酸乙酯;烏來雅;尿烷，Urethane，CASNo.51-79-6）、尿素、菸酰胺、

乙酰胺等第二節(jié)溶劑和附加劑—潛溶劑當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾龋霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑。苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度第二節(jié)溶劑和附加劑—矯味矯味劑甜味劑天然蔗糖、單糖漿、甜菊甙等合成糖精鈉、阿司帕坦等阿司帕坦的分子式為C14H18N2O5，國外商品名稱為Nutrasweet、EqualTablets，又稱甜味素、蛋白糖、天冬甜母、天冬甜精、天苯糖芳香劑膠漿劑泡騰劑有機酸+碳酸氫鈉第二節(jié)溶劑和附加劑—著色著色劑天然色素合成色素內(nèi)服：莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、胭脂（靛）藍、日落黃。用量一般不宜超過萬分之一外用：伊紅、品紅、美藍、蘇丹黃等。相互配色可多樣化第三節(jié)低分子溶液劑定義小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可供內(nèi)服或外用。溶液劑溶液劑(solution)系指化學藥物(非揮發(fā)性藥物)的內(nèi)服或外用的均相澄明溶液。例：復方碘溶液第三節(jié)低分子溶液劑糖漿劑(syrups)定義指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。除另有規(guī)定外，糖漿劑含蔗糖量應不低于45％(g／ml)。單純蔗糖的近飽和水溶液稱為單糖漿或糖漿。易被微生物污染，故應添加防腐劑。分為兩類：矯味糖漿

單糖漿（85%（g/ml）或64.7（g/g））藥用糖漿

枸櫞酸哌嗪糖漿、驅(qū)蛔靈糖漿等第三節(jié)低分子溶液劑芳香水劑(aromatic,waters)芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。濃度較低，可作矯味劑、分散劑用水與乙醇的混合液作溶劑可制成揮發(fā)油含量較高的溶液，稱為濃芳香水劑。芳香性植物藥材用蒸餾法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中藥中常稱為藥露或露劑。第三節(jié)低分子溶液劑甘油劑(glycerites)藥物的甘油溶液，外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸濕性，對皮膚粘膜有滋潤作用，能使藥物滯留于患處而起延長藥物局部療效的作用。醑劑(spirits)揮發(fā)性藥物的乙醇溶液。凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可以制成醑劑，供外用或內(nèi)服。酊劑(tincture)藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑。第四節(jié)高分子溶液劑概述高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相分散體系多以水為溶劑，稱親水膠體，膠漿劑屬于熱力學穩(wěn)定體系性質(zhì)帶電性電泳現(xiàn)象高滲透壓第四節(jié)高分子溶液劑穩(wěn)定性水化作用，鹽析絮凝現(xiàn)象凝膠、膠凝、干膠制備溶脹過程----有限溶脹、無限溶脹應用幾乎所有的劑型都與高分子溶液有關助懸劑、增稠、粘合劑、包衣材料、軟膏基質(zhì)高分子溶液的制備

高分子化合物的溶解與低分子化合物的溶解不同，其過程緩慢，首先要經(jīng)過溶脹，一般存在兩個階段：第一階段，可溶性高分子剛與溶劑相接觸時，溶劑分子開始擴散進入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；第二階段，溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子化合物完全分散在溶劑中，形成均勻的溶液，稱為無限溶脹過程。大多數(shù)水溶性的藥用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉）更容易溶于熱水，則應先用冷水潤濕及分散，然后加熱使溶解。水溶性聚合物的溶液，特別是纖維素衍生物，一般要在溶解后室溫貯藏48小時，以使其充分水化，具有最大的粘度和澄明度。高分子溶液的制備羥丙基甲基纖維素這一類的聚合物，在冷水中比在熱水中更易溶解，則應先用80～90℃的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、分散及溶解。高分子溶液的制備淀粉遇水立即膨脹，但無限溶脹過程必須加熱至60~70℃才能完成，即形成淀粉槳。高分子溶液的制備胃蛋白酶等高分子藥物，其有限溶脹和無限溶脹過程都很快，需將其自然溶脹后再攪拌可形成溶液，如將之撒在水面后立即攪拌則形成團塊，給制備過程帶來困難。天然高分子材料1.醋酸纖維素(Celluloseacetate,CA)2.醋酸纖維素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)3.羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)4.甲基纖維素(methylcellulose,MC)5.乙基纖維素(ethylcellulose,EC)6.羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose,HPC)合成高分子材料

1.聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉2.卡波姆3.丙烯酸樹脂4.聚乙烯醇5.聚維酮6.乙烯-醋酸乙烯共聚物7.聚乙二醇8.泊洛沙姆第五節(jié)溶膠劑（sols）概述溶膠劑（疏水膠體溶液）由固體藥物微細粒子(多分子聚集體)分散在水中所形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系。熱力學不穩(wěn)定微粒的大小一般在1一lOOnm之間。外觀與溶液一樣是透明的。現(xiàn)已較少使用。構(gòu)造和性質(zhì)構(gòu)造：雙電層（擴散雙電層）、ζ–電勢、動電電位，ζ–電勢越高，溶膠越穩(wěn)定。第五節(jié)溶膠劑（sols）性質(zhì)光學性質(zhì)丁鐸爾效應（Tyndalleffect）電學性質(zhì)雙電層，界面動電位，電泳現(xiàn)象動力學性質(zhì)布朗運動（Brownmovement）穩(wěn)定性對帶相反電荷的溶膠和電解質(zhì)及其敏感。保護膠體制備分散法機械分散法、膠溶法、超聲分散法凝聚法物理凝聚法、化學凝聚法第六節(jié)混懸劑概述混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。它屬于粗分散體系，分散相微粒的大小一般在0.5～l0μm混懸劑顆粒應細膩均勻，顆粒大小應符合該劑型的要求；混懸劑微粒不應迅速下沉難溶性藥物制成混懸劑，因微粒分散，為腸道吸收快，生物利用度高第六節(jié)混懸劑----穩(wěn)定劑混懸液的穩(wěn)定劑助懸劑增加分散介質(zhì)的粘度，增加微粒親水性低分子助懸劑甘油、糖漿高分子助懸劑樹膠類阿拉伯膠等合成或半合成高分子類纖維素類、卡波普等硅藻土觸變膠潤濕劑表面活性劑吐溫等;乙醇、甘油絮凝劑與反絮凝劑電解質(zhì)例復方硫洗劑的制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

羧甲基纖維素鈉5g

甘油100ml

純化水加至1000ml

［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。第六節(jié)混懸劑沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑［制法］第六節(jié)混懸劑

乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相概念第七節(jié)乳劑

根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為水包油型（簡寫O/W型）和油包水型（簡寫為W/O型）及復合型乳劑（或稱多重乳劑）。水包油型油包水型分類鑒別o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色稀釋性可用水稀釋可用油稀釋水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型與W/O乳劑的鑒別第七節(jié)乳劑----特點乳劑特點乳劑可供內(nèi)服、外用，也可注射。油類與水不能混合，因此分劑量不準確，制成乳劑后，基本可以克服，且應用也較方便。乳劑的液滴(分散相)分散很細，使藥物較快被吸收并發(fā)揮藥效水包油型乳劑能掩蓋油的不良臭味，還可加入矯味劑，使其易于服用。能改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性及刺激性。靜脈注射乳作用快，藥效高，有一定的靶向性。第七節(jié)乳劑----乳化劑乳化劑分散相分散于介質(zhì)中，形成乳劑的過程稱為乳化(emulsification)。除所需油、水兩相外，加入的能夠阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)，稱為乳化劑(emulsifier)。乳化劑的作用是降低界面張力，增加乳劑的粘度，并在分散相液湘的周圍形成堅固的界面膜或形成雙電層.第七節(jié)乳劑----乳化劑乳化劑的種類天然乳化劑O／W型阿拉伯膠常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等合用。是一種安全無害的增稠劑，并在空氣中自然凝固而成的樹膠。淺白色至淡黃褐色半透明塊狀，或為白色至橙棕色粒狀或粉末，是分子量為22-30萬的高分子電解質(zhì)。無臭，無味，易燃。在水中可逐漸溶解成呈酸性的粘稠狀液體，經(jīng)過一些時間則粘度減低，溶解度約50%(W/V)，不溶于乙醇。與明膠或清蛋白形成穩(wěn)定的凝聚層。西黃蓍膠。為豆科植物西黃蓍膠樹(Astra—galusgummiferLabill．)的干枝被割傷后滲出的樹膠，經(jīng)干燥而得。主要含西黃蓍膠素8—10%，此成分可溶于水。另含有西黃蓍膠粘素60%，此成分不溶于水。為白色或黃白色粉末或半透明薄片；遇水膨脹成有粘性膠狀物。本品粘度在pH5時最大，低于pH4．5或高于pH6粘度則顯著下降。磷脂

卵黃和大豆中提取，O／W型一般用量為1％一3％，乳化能力較強。可作為內(nèi)服、注射用乳劑的乳化劑。明膠。其它白芨膠、杏膠、桃膠等，有些只用作輔助乳化劑。表面活性劑類乳化劑固體粉末乳化劑氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等，O／W型氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等，為W／O型乳化劑。輔助乳化劑第七節(jié)乳劑形成的必要條件降低表面張力加入適宜的乳化劑形成牢固的乳化膜單分子乳化膜多分子乳化膜固體微粒乳化膜確定形成乳劑的類型O/W,W/O有適當?shù)南啾确稚⑾?0%—50%第七節(jié)乳劑的制備制備方法油中乳化劑法(干膠法)即水相加到含乳化劑的油相中。先將膠粉(乳化劑)與油混合均勻，加入一定量的水，研磨乳化成初乳(4(3,2):2:1)，再加水稀釋至全量水中乳化劑法（濕膠法）即油相加到含乳化劑的水相中。將膠(乳化劑)先溶于水中，制成膠漿作為水相，再將油相分次加于水相中，研磨成初乳（比例同上），再加水至全量。新生皂法高溫，乳膏劑機械法大量配制，乳化機械：(1)攪拌乳化機械

(2)乳勻機

(3)膠體磨(4)

超聲波乳化器

新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等新生皂（鈉皂、有機胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑的制備

機械法乳勻機乳劑油相水相乳化劑本法系借助機械提供的強大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。不同乳化設備制成的乳劑粒徑

乳缽和杵棒2.高速攪拌器3.膠體磨4.超聲波乳化器5.高壓乳勻機

第七節(jié)乳劑的制備微乳的制備復合乳劑的制備O/W/O,W/O/W乳劑中藥物的加入方法乳劑中油相和水相本身很少有醫(yī)療作用，但乳劑作為藥物的載體可以加入各種藥物。具體方法見下頁第七節(jié)乳劑的制備乳劑中藥物的加入方法水溶性藥物先溶于水相，油溶性藥物先溶于油相，然后再用此水或油制備乳劑（魚肝油乳）若需制成初乳，可將溶于外相的藥物溶解后再用以稀釋初乳油、水中都不能溶解的藥物，可用親合性大的液相研磨，再制成初乳；也可將藥物研成極細粉后加入乳劑中，使其吸附于乳滴周圍而達均勻分布。有的成分(如濃醇或大量電解質(zhì))可使膠類脫水，影響乳劑形成，應先將這些成分稀釋，然后逐漸加入。第七節(jié)乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗1．分層（乳析）乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。特點：可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂

2．絮凝

分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關。特點：可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂

3．轉(zhuǎn)相某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。

O/W型乳劑W/O型乳劑產(chǎn)生原因：乳化劑的性質(zhì)改變：

O/W型乳劑中加入氯化鈣→

W/O型（油酸鈣生成）添加反類型的乳化劑：相比的影響：不可逆

4．合并與破裂乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導致液滴變大稱合并。合并的液滴進一步分成油水兩層稱為破裂。特點：不可逆過程