β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2021版)

β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則2021中山大學(xué)附屬南昌醫(yī)院心內(nèi)一科陳暉01.皮膚試驗(yàn)及其診斷價(jià)值02.皮試適應(yīng)證03.皮試操作基本原則與結(jié)果判讀04.過敏史的甄別與嚴(yán)重過敏反應(yīng)的救治目錄content05.改進(jìn)皮試實(shí)踐的策略和措施皮膚試驗(yàn)包括點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，目前國(guó)內(nèi)抗菌藥物皮膚試驗(yàn)常規(guī)采用皮內(nèi)試驗(yàn)。以下提到的皮膚試驗(yàn)均指皮內(nèi)試驗(yàn)，簡(jiǎn)稱皮試。01皮膚試驗(yàn)及其診斷價(jià)值PARTONEⅡ型為抗體介導(dǎo)的溶靶細(xì)胞過程，例如藥物誘發(fā)的血小板減少性紫癜。Ⅳ型為T細(xì)胞介導(dǎo)，例如藥物接觸性皮炎、固定性藥疹、Stevens/Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。Ⅲ型為免疫復(fù)合物介導(dǎo)，例如血清病、藥物相關(guān)性血管炎等。Ⅰ型為IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)，通常在給藥后數(shù)分鐘到1小時(shí)之內(nèi)發(fā)生，典型臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測(cè)作用藥物過敏反應(yīng)根據(jù)免疫機(jī)制的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型為非IgE介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，通常在給藥1小時(shí)之后直至數(shù)天發(fā)生。藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測(cè)作用β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試的主要目的通過檢測(cè)患者體內(nèi)是否有針對(duì)該類藥物及其代謝、降解產(chǎn)物的特異性IgE抗體（specificIgE,sIgE），預(yù)測(cè)發(fā)生Ⅰ型（速發(fā)型）過敏反應(yīng)的可能性，降低發(fā)生過敏性休克等嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應(yīng)不是皮試的目的，皮試也無法檢測(cè)藥品中是否含有雜質(zhì)成分。青霉素皮試青霉素本身的分子量小，為半抗原，其代謝、降解產(chǎn)物與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合形成可引發(fā)過敏反應(yīng)的完全抗原。青霉噻唑酰多聚賴氨酸（penicilloyl-poly-lysine，PPL)青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)形成的青霉噻唑基，占其分解產(chǎn)物大多數(shù)主要抗原決定簇青霉酸、脫羧青霉噻唑酸等次要抗原決定簇混合物（minordeterminantmixture，MDM），青霉素G本身亦可歸為次要抗原決定簇，半合成青霉素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可成為抗原決定簇次要抗原決定簇青霉酸、青霉噻唑酸、脫羧青霉噻唑酸、青霉烯酸、青霉胺等。這些分解產(chǎn)物量少青霉素皮試青霉素皮試是目前預(yù)測(cè)青霉素速發(fā)型過敏反應(yīng)最快速、靈敏、有效的檢測(cè)方法。完整的青霉素皮試青霉素GMDMPPL半合成青霉素陰性對(duì)照（生理鹽水）及陽(yáng)性對(duì)照（組胺）研究表明，通過完整、規(guī)范的皮試診斷方法，青霉素皮試的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為50%，陰性預(yù)測(cè)值為70%～97%。頭孢菌素皮試頭孢菌素分解產(chǎn)物尚未完全明確，但現(xiàn)有的證據(jù)表明頭孢菌素類的抗原決定簇主要由其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。頭孢菌素之間的交叉過敏性可能主要是由于具有相同或相似的C7位的R1側(cè)鏈（見附表）。迄今尚無批準(zhǔn)上市的頭孢菌素皮試試劑，且皮試的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值亦未確定。青霉素與頭孢菌素的交叉過敏反應(yīng)青霉素與第一代頭孢菌素之間的交叉過敏性較多見，可達(dá)10%。但第二代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率僅為2%～3%，第三、四代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率更低至0.17%～0.7%。目前研究認(rèn)為頭孢菌素C7位的R1側(cè)鏈與青霉素C6位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似是導(dǎo)致交叉過敏反應(yīng)的主要因素（見附表）使用β內(nèi)酰胺類抗菌藥物前是否需要進(jìn)行皮試，由醫(yī)師基于適應(yīng)證判定。需進(jìn)行皮試者，應(yīng)由醫(yī)師開具皮試醫(yī)囑后進(jìn)行02皮試適應(yīng)證PARTTWO青霉素和頭孢菌素類皮試適應(yīng)證頭孢菌素類青霉素類青霉素皮試目前我國(guó)青霉素類抗菌藥物說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》均要求在使用青霉素類抗菌藥物之前需常規(guī)做青霉素皮試頭孢菌素類頭孢菌素給藥前常規(guī)皮試對(duì)過敏反應(yīng)的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，大多數(shù)頭孢菌素類抗菌藥物的說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》均未要求頭孢菌素用藥前常規(guī)進(jìn)行皮試。頭孢菌素類皮試適應(yīng)證頭孢菌素前需要皮試既往有明確的青霉素或頭孢菌素Ⅰ型（速發(fā)型）過敏史患者。此類患者如臨床確有必要使用頭孢菌素，并具有專業(yè)人員、急救條件，在獲得患者知情同意后，選用與過敏藥物側(cè)鏈不同的頭孢菌素（見附表）進(jìn)行皮試，其結(jié)果具有一定的參考價(jià)值；藥品說明書中規(guī)定需進(jìn)行皮試的。應(yīng)當(dāng)向藥品提供者進(jìn)一步了解藥品引發(fā)過敏反應(yīng)的機(jī)理，皮試的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，并要求提供相應(yīng)皮試試劑。有過敏性疾病病史，如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過敏和其他藥物（非β內(nèi)酰胺類抗菌藥物）過敏，發(fā)生頭孢菌素過敏的幾率并不高于普通人群，應(yīng)用頭孢菌素前也無需常規(guī)進(jìn)行皮試其他β內(nèi)酰胺類皮試適應(yīng)證氨曲南單環(huán)類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳青霉烯類、青霉烯類等其他β內(nèi)酰胺類抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑03皮試操作基本原則與結(jié)果判讀PARTTHREE皮試液配制頭孢菌素皮試液配制：頭孢菌素皮試不引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)的推薦濃度為2mg/ml。若確需進(jìn)行皮試，需將擬使用的頭孢菌素加生理鹽水稀釋至2mg/ml濃度配制成皮試液。青霉素皮試液配制：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》規(guī)定，以注射用青霉素G或青霉素G皮試制劑稀釋為500U/ml的皮試液。前者需多步稀釋；后者僅一步稀釋。青霉素皮試液頭孢菌素皮試液設(shè)立陰性對(duì)照（生理鹽水）及陽(yáng)性對(duì)照（0.01mg/ml磷酸組胺），有助于排除假陽(yáng)性反應(yīng)及假陰性反應(yīng)。皮試操作方法用75%乙醇消毒前臂掌側(cè)下段皮膚，對(duì)乙醇敏感的患者可使用生理鹽水清潔。使用1ml一次性注射器抽取皮試液，先排凈針管內(nèi)空氣。用一手繃緊患者皮膚，另一手持針，針頭斜面向上，與皮膚呈5～15°進(jìn)針，皮內(nèi)注射皮試液0.02～0.03ml，形成直徑3mm的皮丘。皮試結(jié)果的判斷與解讀進(jìn)行皮試后15～20分鐘后判斷皮試結(jié)果，如皮丘較之前注射形成的皮丘直徑擴(kuò)大≥3mm應(yīng)判斷為皮試陽(yáng)性，伴有紅暈或癢感更支持呈陽(yáng)性反應(yīng)。皮試陽(yáng)性皮試陽(yáng)性提示患者有發(fā)生IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)的可能。皮試陽(yáng)性（除非皮試誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)）不應(yīng)記錄為“過敏”，而應(yīng)記錄為“皮試陽(yáng)性”。既往僅皮試陽(yáng)性的患者，并非皮試的禁忌證，可在密切觀察基礎(chǔ)上重復(fù)皮試。皮試陰性皮試僅對(duì)IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)非IgE介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)無預(yù)測(cè)價(jià)值；我國(guó)青霉素皮試檢測(cè)試劑僅含青霉素G，部分醫(yī)院加入了半合成青霉素，但未包含PPL、MDM，皮試的靈敏度有限；未常規(guī)采用陽(yáng)性對(duì)照，不能排除假陰性結(jié)果。皮試注意事項(xiàng)皮試有誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的可能，皮試區(qū)應(yīng)常規(guī)備有相關(guān)搶救設(shè)備及藥品，且相關(guān)人員應(yīng)接受過嚴(yán)重過敏反應(yīng)搶救的正規(guī)培訓(xùn)；4～6周內(nèi)發(fā)生過β內(nèi)酰胺類藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者進(jìn)行皮試，由于sIgE在嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)已被大量消耗，皮試可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。如需進(jìn)行皮試，建議在反應(yīng)發(fā)生4～6周后進(jìn)行。有些藥物可抑制皮膚反應(yīng)，導(dǎo)致假陰性結(jié)果，故皮試前應(yīng)詢問近期用藥史，并在病情允許時(shí)停用可能干擾皮試結(jié)果的藥物。全身應(yīng)用一代抗組胺藥物停藥至少2～3天，二代抗組胺藥物停藥至少3～7天，全身較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素停藥至少7天，丙咪嗪類抗抑郁藥、吩噻嗪類抗精神病藥停藥至少7天，對(duì)皮試的影響才能消除。如用藥史不明，或因客觀原因無法停藥或停足夠長(zhǎng)時(shí)間，應(yīng)以磷酸組胺作為陽(yáng)性對(duì)照。皮試注意事項(xiàng)哮喘控制不佳或哮喘急性發(fā)作期患者進(jìn)行皮試，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，癥狀會(huì)更重，因此皮試最好在哮喘控制期進(jìn)行；若必須在非控制期進(jìn)行皮試，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可影響對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的救治。有嚴(yán)重過敏反應(yīng)高危因素的患者，皮試前應(yīng)至少停此類藥物24小時(shí)。皮試液濃度過高會(huì)引起皮膚非特異性刺激，操作者手法較重、注射量大及注入氣泡等均可導(dǎo)致假陽(yáng)性反應(yīng)。皮試注意事項(xiàng)皮膚反應(yīng)性增高（如部分蕁麻疹、皮膚肥大細(xì)胞增多癥）的患者可出現(xiàn)假陽(yáng)性反應(yīng)，影響結(jié)果判讀，應(yīng)以生理鹽水作為陰性對(duì)照。嬰幼兒及老年患者皮膚反應(yīng)性差，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。皮試液抗原性低或失效可導(dǎo)致假陰性反應(yīng)，因此皮試液應(yīng)盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，如需保存應(yīng)4℃冷藏，且保存時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。04過敏史的甄別與嚴(yán)重過敏反應(yīng)的救治PARTFOUR預(yù)防和降低過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)詢問和甄別過敏史配備過敏反應(yīng)搶救藥品和設(shè)備用藥期間的密切觀察醫(yī)務(wù)人員熟悉嚴(yán)重過敏反應(yīng)救治措施采集和甄別過敏史可疑藥物品種給藥途徑給藥與出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的時(shí)間間隔臨床表現(xiàn)處置與轉(zhuǎn)歸經(jīng)治醫(yī)師所做診斷應(yīng)注意鑒別患者所訴的“過敏反應(yīng)”是否為非過敏性的藥物不良反應(yīng)。如考慮過敏反應(yīng)，還應(yīng)盡量區(qū)分為速發(fā)型還是遲發(fā)型。記錄過敏史時(shí)，盡量具體到藥物品種而非籠統(tǒng)表述為某類藥物過敏；既往僅皮試陽(yáng)性患者，應(yīng)為“既往皮試陽(yáng)性”，而不應(yīng)表述為“過敏”。嚴(yán)重過敏反應(yīng)的救治嚴(yán)重過敏反應(yīng)的搶救必須爭(zhēng)分奪秒，救治的首要目的是維持有效通氣及循環(huán)。搶救的首選用藥是腎上腺素。嚴(yán)重過敏反應(yīng)的救治立即停用導(dǎo)致過敏藥物，靜脈給藥者更換輸液瓶及輸液器，救治過程嚴(yán)密監(jiān)控心率、血壓、呼吸及血氧飽和度腎上腺素（1:1000）：14歲及以上患者單次0.3～0.5ml深部肌內(nèi)注射，14歲以下患者0.01ml/kg體重深部肌內(nèi)注射（單次最大劑量0.3ml），5～15分鐘后效果不理想者可重復(fù)注射，注射最佳部位為大腿中部外側(cè)；保持氣道通暢，吸氧，必要時(shí)氣管插管或氣管切開，如暫無條件建立人工氣道，緊急情況下可先行環(huán)甲膜穿刺建立靜脈通道（兩條或兩條以上），靜滴晶體液維持血壓（液體用量20ml/kg，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量），必要時(shí)靜脈點(diǎn)滴多巴胺維持血壓若有支氣管痙攣，可吸入β2受體激動(dòng)劑抗