空腹血糖及基礎胰島素在糖尿病治療中的重要性-楊文英教授

空腹血糖在糖尿病治療中的重要性

中日友好醫(yī)院

楊文英空腹血糖在糖尿病治療中的重要性空腹高血糖可以預測餐后高血糖的升幅空腹血糖是推動治療達標A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整體血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整個24小時血糖譜空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危險因素空腹高血糖預測餐后高血糖的升幅21例〔11例男性，10例女性〕不需要使用胰島素的2型糖尿病患者；2例飲食、運動治療；19例OADs治療年齡：59.411.11歲；BMI：31.33.5kg/m2研究日停用OAD，進食標準餐，測-0.05、0、0.5、1、2、3、4小時的血糖采用線性回歸分析空腹血糖水平與餐后血糖波動的關系Diabetescare2002;25(7):1247~8空腹高血糖預測餐后高血糖的升幅空腹血糖與餐后血糖以及血糖自基線的變化密切相關30分鐘1h2h3h4h與餐后血糖水平的相關系數(shù)0.86(P<0.001)0.9(P<0.001)0.89(P<0.001)0.84(P<0.001)0.89(P<0.001)與餐后血糖自基線的變化相關系數(shù)0.55(P=0.01)0.7(P<0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動AUC的相關性具有統(tǒng)計學意義〔r＝0.71，(P<0.001)Diabetescare2002;25(7):1247~8新診斷糖尿病人群的空腹血糖和2小時血糖的關系n=3448

--------------------------------------------------空腹血糖/n2小時血糖126-139/1806205.7/62.2140-159/498235.0/63.6160-179/297266.1/70.5180-199/192292.3/80.3200-219/158307.2/76.0>=220/323361.0/86.9--------------------------------------------與2型糖尿病患者相比，對照組24小時血糖譜(P<0.001).

AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.時間(h)400300200100066101418222血漿葡萄糖(mg/dL)

糖尿病(未治療)正常進餐進餐進餐20151050血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖的升高進一步增高了餐后血糖的水平空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高〞AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：有效降低24小時的血糖200100時間(h)400300066101418222糖尿病

(治療后)

Normal進餐進餐進餐血漿葡萄糖(mg/dL)20151050血漿葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相對于根底血糖的增幅不變，但其絕對值隨著根底血糖的下降而下降空腹血糖在糖尿病治療中的重要性空腹高血糖可以預測餐后高血糖的升幅空腹血糖是是推動治療達標A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整體血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整個24小時血糖譜空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危險因素290例患者〔139例男性、151例女性〕治療〔單藥/聯(lián)合治療〕飲食二甲雙胍〔1,700mg/day〕格列本脲〔5-15mg/day〕不使用胰島素和阿卡波糖早晨8:00和中午12:00進標準餐檢測空腹8:00am,及餐后吸收階段[11:00am,2:00pm(餐后2小時),5:00pm(餐后5小時)]的血糖在20個患者中使用動態(tài)血糖檢測〔CGMS〕空腹血糖和餐后血糖升高對2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究控制空腹血糖：推動A1C治療達標<7%的核心Diabetescare2003;26(3):881~5控制空腹血糖：推動A1C治療達標<7%的核心a:四點血糖b:動態(tài)血糖：9小時血糖譜〔8am-5pm〕c:動態(tài)血糖：24小時血糖譜空腹血糖水平以上的血糖曲線下面積〔AUC1〕：反響餐后血糖血糖>6.1mmol/L以上的血糖曲線下面積〔AUC2〕：反響空腹和餐后血糖的增加血糖曲線下面積AUC2－AUC1：反響空腹血糖的增加(AUC2)(AUC1)Diabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖和餐后血糖升高對2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究控制空腹血糖是推動A1C治療達標<7%的核心PPGFPGTOTALDiabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖和餐后血糖升高對2型糖尿病患者總體日間高血糖的作用的研究圖A：靜脈血糖值(mmol/l)圖A：4點血糖曲線表示餐后血糖〔AUC1〕圖B：曲線下面積AUC1〔代表餐后血糖〕隨著A1C升高到達平臺AUC2〔代表>6.1mmol/l的總體血糖〕隨著A1C升高而升高AUC2(Total)-AUC1(PPG)=空腹血糖的奉獻控制空腹血糖：推動A1C治療達標<7%的核心HbA1C奉獻率(%)020406080<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2餐后血糖的貢獻率空腹血糖的貢獻率Diabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖為主空腹血糖在糖尿病治療中的重要性空腹高血糖可以預測餐后高血糖的升幅空腹血糖是是推動治療達標A1C<7%的核心A1C越高，空腹血糖占整體血糖的比重越大降低根底高血糖－有效降低整個24小時血糖譜空腹高血糖也是重要的心血管疾病的危險因素Distributionofmetabolicsyndrome

BasedonFPGlevel(n=15568)%*****空腹血糖增高－缺血性心臟病的危險因子11853例有冠心病病史，年齡45～74歲入組在篩選時根據血糖分為非糖尿病組〔109mg/dl〕：9973例IFG〔血糖110～125mg/dl)：1258例未診斷的糖尿病組〔126mg/dl〕：822例進行7.7年的隨訪AmHeartJ2001；141(3):485-490空腹血糖受損－缺血性心臟病的危險因子051015非糖尿病6.39.220.1缺血性心臟病死亡率全因死亡率IFG未診斷糖尿病20254.814.324.3死亡率〔%〕AmHeartJ2001；141(3):485-490***P<0.001空腹血糖增高－缺血性心臟病的危險因子時間(y)0.60.70.801234

56780.91.0實際生存曲線非糖尿病IFG未診斷的糖尿病AmHeartJ2001；141(3):485-4900.860.75(p=0.0001)0.78(P<0.01)空腹血糖－心血管死亡的危險因素DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

亞太地區(qū)人群中血糖和心血管疾病危險研究評估亞洲和澳大利亞人群中，校正其它心血管疾病危險因素后，血糖與心血管疾病的關系及其程度237,468例受試者有空腹血糖資料的患者入組，平均隨訪5年發(fā)生了1661次卒中和816次缺血性心臟病。根據基線空腹血糖水平〔<5、5～5.9、6～6.9、7mmol/L〕分為四組，觀察空腹血糖與總的卒中和缺血性心臟病之間的關系空腹血糖－心血管死亡的危險因素4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142風險比和95%CI4.555.566.577.50.514總的卒中總的缺血性心臟病心血管死亡追訪５年，空腹血糖每降低1mmol/L,總的卒中風險降低21%、缺血性心臟病風險降低23％、心血管死亡風險降低19%DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

根據基線空腹血糖水平〔<5、5～5.9、6～6.9、7mmol/L〕分為四組亞太地區(qū)人群中(237468例〕血糖和心血管疾病危險研究(1661卒中＼816CHD)空腹血糖－心血管死亡的危險因素風險比和95%CI20.250.541總的缺血性心臟病45678910456789100.250.541總的卒中2日間空腹血糖水平（mmol/L)亞太地區(qū)人群中血糖和心血管疾病危險研究空腹血糖每降低1mmol/L，總的卒中風險降低20%、缺血性心臟病風險降低23％未診斷為糖尿病，血糖分組：<5、5～5.9、6～6.9、

7mmol/L診斷為糖尿病，血糖分組：<7，

7mmol/LDiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

空腹血糖－心血管死亡的危險因素亞太地區(qū)人群中血糖和心血管疾病危險研究說明：空腹血糖是心血管疾病的重要決定因素。將日常血糖降低至4.9mmol/L，能獲得相當?shù)臐撛谝嫣?。空腹血糖除了作為糖尿病的診斷標準，還可以作為一個持續(xù)的危險因子，從而改善危險的預測手段。DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.

空腹血糖重要性認識的不斷深化IFGIFG+IGTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l負荷后2小時血糖mmol/l5.6ADA建議下調空腹血糖受損切點Diabetescare2005;28(1):S37~S42根底胰島素在糖尿病治療中的重要性2型糖尿病

以胰島素分泌的減少和胰島素抵抗的增加為特征遺傳和環(huán)境因素

缺乏運動/高脂飲食

胰島素分泌

胰島素抵抗

肝臟葡萄糖產生

血糖葡萄糖毒性葡萄糖毒性正常人和糖尿病患者的血糖升幅血糖(mM)時間(min)05101520-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240正常人2型糖尿病正常人血糖升幅的產生與消除4.555.566.570102030405060708090100葡萄糖(mM)Time(min)產生消除DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.80*無顯著意義

MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖產生速度g/5h

胰島素不能有效抑制肝糖產生導致餐時胰島素需求增加不能抑制肝糖產生導致餐后高血糖葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它組織尿液正常糖尿病肝糖產生100500來自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P<0.01P<0.0175989818吸收的葡萄糖出現(xiàn)與內源性葡萄糖生成KelleyDetal.Metabolism.1994;43:1549–1557.2型糖尿病非糖尿病Time(minutes)吸收的葡萄糖(μmol/min/kg)內源性葡萄糖(μmol/min/kg)26101418-30-150306090120150180210240270300-226101418進餐肝糖產生增加導致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿葡萄糖(mg/dL) 對照

T2DMr=0.847P<0.001肝糖產生(mg/kg?min)01002003001015050

胰島素在肝臟中的作用受損導致空腹高血糖2mg/kg/min正常胰島素作用正常血糖5mmol/L(90mg/dL)2.5mg/kg/min胰島素作用受損產生產生肝臟脂肪增加2型糖尿病胰島素缺乏加重了高血糖

血糖10mmol/L(180mg/dL)DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.根底胰島素：降低2型糖尿病患者的空腹血糖和肝糖輸出Yki-J?rvinenHetal.AmJ

Physiol.1989;256(6pt1):E732-E739.1002.04.0葡萄糖產生P<0.005umol/kg/minmmol/L50血漿葡萄糖P<0.001mg/dL2001000葡萄糖的消失P<0.05umol/kg/min4.02.00胰島素治療前胰島素治療后2.72.2175(9.7)96(5.3)2.52.2根底胰島素：降低夜間葡萄糖濃度*P<0.01

TaskinenMRetal.Diabetes.1989;38:580-588.睡前胰島素(23±3IU)加口服藥治療夜間葡萄糖水平*治療前治療后時間(h)22242468葡萄糖(mg/dL)1502500N=15;2型糖尿病根底胰島素：降低夜間游離脂肪酸水平*除了前3次檢測以外，P<0.05TaskinenMRetal.Diabetes.1989;38:580-588.游離脂肪酸(

mol/L)時間(h)22600800242468400200*N=15;2型糖尿病睡前胰島素(23±3IU)加口服藥治療夜間游離脂肪酸水平治療前治療后RiddleMC.In:GillGV,PickupJC,WilliamsSG,eds.DifficultDiabetes.Oxford,UK:BlackwellScienceLtd;2001:94-112.血糖的攝取

(%相對對照組)3項使用胰島素治療前后的血糖鉗夾研究100020406080Garvey1985Andrews1984Scarlett1982治療前治療后2型糖尿病代謝得到改善后胰島素敏感性增加UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究;HOMA=穩(wěn)態(tài)模型評估.AdaptedfromHolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S25.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.UKPDS研究中細胞功能的下降揭示了糖尿病

逐漸進展的特征

細胞功能(%正常HOMA指數(shù))時間(y)020406080100–10–9–8–7–6–5–4–3–2–10123456診斷時間?胰島功能=正常的50%*P<0.05

?P<0.01

?P<0.001Yki-J?rvinenHetal.AmJMed.1988;84:185-192.胰高血糖素靜注60血漿胰島素的分泌(μU/mL)時間(min)胰島素治療前4周胰島素治療后7080302010胰島素對2型糖尿病胰島素分泌的作用????*內皮功能eNOS乙酰膽堿MCa2+NADPHNOcGMPGTP鳥苷酸環(huán)化酶內皮細胞血管平滑肌細胞;M=muscarinicreceptor;eNOS=內皮一氧化氮合成酶;NADPH=復原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;GTP=三磷酸鳥苷;cGMP=cyclicguanosinemonophosphate;NO=一氧化氮.

1.PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.2.HeitzerTetal.Circulation.2001;104:2673-2678.內皮釋放NO,促進血管擴張NO的產生反響了血管的功能內皮功能受損是2型糖尿病的特征之一內皮功能受損可以預測心血管事件1,2長期根底胰島素治療對代謝的作用BMI=體重指數(shù);VehkavaaraSetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:325-330.研究設計11例未用過胰島素治療的2型糖尿病患者年齡59歲;BMI,28kg/m2來得時加既往的口服降糖藥治療3.5年在0,0.5和3.5年檢測內皮功能00.511.522.5時間(年)3HbA1c00.10.20.30.40.50.60.759IU/d0.61IU/kg0.511.522.53時間(年)IU/kg來得時劑量Percent7.07.58.08.59.09.5*根底胰島素改善2型糖尿病的內皮細胞功能*與治療前相比，

P<0.05?與治療前相比，

P<0.01VehkavaaraSetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:325-330.對照組?N=27

11未用過胰島素治療的2型糖尿病患者使用來得時治療3.5年時間〔年〕0102000.53.5的血流響應(mL/dL/min)對乙酰膽堿15ug/min2型糖尿病的治療程序〔中國糖尿病指南〕新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運動治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口服藥間聯(lián)合治療2型糖尿病的治療程序〔續(xù)〕口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+α-糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥**和胰島素〔中效或長效制劑每日1-2次〕間的聯(lián)合血糖控制不滿意屢次胰島素***胰島素補充治療胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑中國糖尿病治療指南：2型糖尿病的階梯治療

多次胰島素注射口服藥物聯(lián)合基礎胰島素口服藥物（單藥或聯(lián)合）飲食控制&運動口服藥失效后應首選根底胰島素小結:2型糖尿病的病理生理以及胰島素治療的作用.胰島素缺乏和胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理缺陷胰島素分泌受損和肝臟胰島素抵抗導致了空腹高血糖根底胰島素通過增加胰島素水平和促胰島素分泌的反響，抑制了肝糖的產生，降低了血糖水平游離脂肪酸的升高和肝臟生成甘油三酯的增加是2型糖尿病的特征根底胰島素通過抑制脂肪分解降低了血清游離脂肪酸水平，通過抑制肝臟生成甘油三酯而降低了血漿甘油三酯水平根底胰島素長期治療改善了2型糖尿病的內皮細胞功能正常胰島素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌持續(xù)的根底胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的50%餐時胰島素分泌，促進葡萄糖的利用和儲存，并抑制肝糖原輸出，控制餐