brinkada綜合征的臨床特征

brinkada綜合征的臨床特征

bruguan綜合征是一種遺傳起源于心臟的離子通道疾病，其臨床特征如下：1。2.右胸誘導綜合征（v1.v3）的st段呈傾斜段（coed型）或馬鞍段（sadlebay型），伴有右束支阻塞。3.致命室性早速性心律失常[室性早速性心律失常（所謂室速）或室室振動（簡稱室震）]。多數(shù)發(fā)生于青年男性,常有暈厥或猝死家族史,目前唯一被證明能有效預防Brugada綜合征發(fā)生猝死的措施是埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)。1嚴重急性事件在國外死亡檢測早在1917年菲律賓的醫(yī)學雜志已有類似病例報道,稱之為Bangungut(睡眠猝死時尖叫)。在泰國東北部稱之為LaiTai(睡眠之死),認為這些男青年是在睡覺時被寡婦鬼帶走的,因此,許多男青年睡覺時男扮女裝,這種做法已經有70年。而在日本稱之為Pokkuri(夜間意外猝死)。美國疾病控制中心于上世紀70年代末報告,東南亞移民中男青年猝死率異常增高,稱之為難以解釋的猝死綜合征(suddenunexplaineddeathsyndrome,SUDS)。1986年PedroBrugada和JosepBrugada等觀察到一位波蘭的3歲男孩反復發(fā)作暈厥和猝死,多次被其父親成功復蘇。該患者無器質性心臟病,心電圖呈右束支阻滯圖形,伴V1~V3導聯(lián)ST段抬高,暈厥發(fā)作記錄到心電圖為室顫。其姐姐有同樣的臨床表現(xiàn),2歲時發(fā)生猝死。其后Brugada等在1992年率先總結報道8例類似患者的臨床特征,引起廣泛關注。隨后報道的病例迅速增加,1996年被命名為Brugada綜合征。2人群中br膜異性室顫患者臨床診斷標準的發(fā)生率Brugada綜合征占所有心臟猝死者的4%~12%,占無器質性心臟病猝死的20%~60%。Brugada綜合征多數(shù)為男性,男∶女=8∶1,多數(shù)在30~40歲之間發(fā)病。Brugada綜合征是一種新的疾病譜,由于采用診斷標準、被調查地區(qū)或人群選擇各異,各研究報道的結果相差較大,確切的人群發(fā)病率尚不清楚,多數(shù)研究以人群中Brugada綜合征特征心電圖作為觀察指標。2002年歐洲心臟病學會(ESC)“專家共識性建議”(簡稱ESC建議)公布之前,各研究采用的診斷標準多以Brugada等首次報道時描述的心電圖特征(即右胸導聯(lián)V1~3的J點抬高≥0.1mV,伴右束支阻滯)為依據(jù),其后發(fā)表的研究則以ESC建議為標準(詳見后文診斷標準)?？梢姲凑漳壳拜^為公認的標準,人群中符合Brugada綜合征心電圖診斷標準的發(fā)生率在0~61/10,000,特發(fā)性室顫患者中達8%~21%。Brugada綜合征在東南亞地區(qū)發(fā)病率較高,在泰國和老撾的某些地區(qū),每年因Brugada綜合征導致死亡的自然人群中比例高達4~10/10,000,是年齡小于50歲、無心臟病史人群中最常見的猝死原因之一。3br膜狀變質分子檢測Brugada綜合征常見于男性白人和亞洲人,目前尚無非洲黑人的報道,遺傳特征符合常染色體顯性(不完全外顯)遺傳,15%患者無家族史,編碼鈉通道、短暫的外向電流(Ito)、Ik-ATP、鈉-鈣交換電流等通道的基因均被認為是可能的候選基因,而目前唯一已被證實的致病基因是編碼鈉通道α亞單位的SCN5A基因,由Chen等于1998年率先報道。隨后的國外相繼報道數(shù)十個SCN5A基因突變位點,國內也發(fā)現(xiàn)了新的突變位點3個,至少包括三種類型,即拼接-供體突變(spice-donor)、框移突變(frame-shift)和錯意突變(missense)?，F(xiàn)已證實約12%~25%Brugada綜合征患者攜帶SCN5A突變。此外,Weiss等于2002年通過對Brugada綜合征家系的遺傳連鎖分析,研究發(fā)現(xiàn)了一個新的染色體區(qū)域3p22-25與Brugada綜合征相關,但致病基因及其功能還未最后闡明。已知的Brugada綜合征致病基因SCN5A編碼鈉通道α亞單位模式圖見圖1。4個P-loop共同圍成鈉離子內流的“孔”,決定了鈉通道的通透性和選擇性。當SCN5A基因發(fā)生突變時,可能出現(xiàn)以下結果:①通道的表達或細胞內轉運過程阻礙,導致細胞膜表面功能性鈉通道數(shù)量減少;②鈉通道動力學特征改變:失活加速、復活減慢,或通道處于中間失活狀態(tài)的比例增加;或者突變位于“孔”結構上,導致通透性破壞,通道無功能;③混合型:既有蛋白表達的下降,又有動力學改變,最終導致鈉電流喪失或減少。分子遺傳的研究對于Brugada綜合征發(fā)病機制的闡明具有重大意義,但用于臨床診斷尚有不少的限制。首先,檢測SCN5A基因突變(目前唯一已知致病基因)需要數(shù)周至數(shù)月的時間。第二,很少有臨床科室直接能作基因檢測。第三,現(xiàn)在只有一少部分Brugada綜合征患者(大約10%~30%)能檢測出SCN5A基因突變。最后,可能存在新的致病基因。但對于診斷隱匿性Brugada綜合征,研究Brugada綜合征的發(fā)病機制,開發(fā)和研制有效的治療藥物具有很大的幫助。4br膜回復突變與心外膜動力失效Antzelevitch等提出Brugada綜合征的細胞電生理機制可能是由于動作電位2相折返引起的觸發(fā)活動。在正常情況下,心外膜由短暫的外向電流(Ito)引起動作電位的切跡(notch),而心內膜無此種短暫的外向電流,產生一個跨壁電壓梯度引起心電圖上的J波。由于遺傳突變引起鈉通道電流密度下降,跨壁電壓梯度增加,心外膜動作電位的切跡加重,引起ST段抬高。如果心外膜復極先于M細胞和心內膜,則心電圖上的T波為正向,ST段呈馬鞍型抬高(saddleback)。如果鈉電流進一步減少,心外膜動作電位延長超過M細胞和心內膜,切跡加重以致于跨壁電壓梯度方向逆轉,引起下斜型(coved-type)ST段抬高和T波倒置(圖2)。心外膜激動的延遲也可能導致T波倒置。在這種情況下雖然有典型的Brugada圖形,但并不引起折返。平衡電流的進一步位移導致一些部位心外膜動作電位穹隆(dome)喪失,表現(xiàn)為ST段抬高更加明顯。心外膜動作電位穹隆喪失而心內膜正常則引起明顯跨壁復極離散度的增加,一個室性早搏(簡稱室早)就可能產生折返性心律失常。心外膜部位動作電位穹隆喪失而其余部位心外膜正常,心外膜之間復極離散度增加。心外膜在動作電位穹隆正常與動作電位穹隆喪失之間的傳導通過2相折返機制引起局部再興奮,這就可能引起聯(lián)律間期極短的室早,誘發(fā)環(huán)形折返激動(圖3)。Ⅰ類抗心律失常藥物顯示Brugada綜合征心電圖異常已有鈉通道功能障礙,再用鈉通道阻滯劑,容易引起心外膜動作電位穹隆喪失、緩慢傳導、右束支阻滯、ST段抬高、自發(fā)的室早、室速和室顫。通過動作電位Ⅰ相的末期由內向外的平衡電流移位,鈉通道阻滯劑易引起右室心外膜動作電位穹隆喪失,對于Brugada綜合征突變鈉電流已減少,則進一步減少,加速鈉電流的失活。早期電流的提前失活,使右室心外膜Ito無對抗電流,與左室心外膜相比,有較密的Ito。這種較密的Ito將引起跨壁電壓梯度,表現(xiàn)為右胸導聯(lián)ST段抬高。因為Ito起關鍵的作用,阻斷Ito的藥物,如奎尼丁已被在動物實驗模型中證明能恢復動作電位穹隆和心電的同質性,因此可抑制所有的心律失常。強力鈉通道阻滯劑如氟卡尼、阿義嗎林和普羅卡因酰胺不但不能阻滯Ito,反而加重或揭示Brugada綜合征,而具有阻滯鈉通道和Ito作用的藥物如奎尼丁則可能產生治療作用?？岫〉目鼓憠A能作用也可能有治療作用。最近Kies等對9例患者研究發(fā)現(xiàn)Brugada綜合征存在自主神經功能失調,主要表現(xiàn)在觸突前重攝取去甲腎上腺素增多,觸突間去甲腎上腺素濃度下降,而β受體密度不變,導致cAMP濃度下降,鈣內流減少觸發(fā)惡性心律失常。如圖4所示。這可以解釋用異丙腎上腺素后Brugada綜合征患者ST段下降,并能預防室顫風暴;以及由于迷走神經張力增高,夜間暈厥和猝死發(fā)作的原因。另外發(fā)熱、靜脈使用可卡因和心率較慢時(睡眠、室早后代償間隙的第一個竇性心律)也可以使Brugda綜合征患者ST段進一步抬高或揭示隱匿性Brugda綜合征。其產生的細胞機制尚不清楚。5綜合征的臨床癥狀和診斷5.1br膜有同時合并患者的臨床特點Brugada綜合征最具特征性的臨床表現(xiàn)是其標志性的心電圖改變,即右胸導聯(lián)(V1~3)J點和ST段抬高。2002年ESC發(fā)布的專家共識建議對于其異常心電圖的定義和分型做了詳盡的描述(表1,圖5)。Brugada綜合征可同時合并先天性長QT和傳導系統(tǒng)疾病如房室阻滯。Brugada綜合征的異常心電圖還可具有以下特殊情況:①間歇性:40%以上的患者異常心電圖可暫時正常化;②多變性:指同一患者在不同時間的心電圖在上述I、II和Ⅲ型之間自行或在各種外界因素的影響下相互轉變(圖5);③隱匿性:雖然攜帶SCN5A基因突變,但其心電圖始終正常,即使使用鈉通道阻滯劑激發(fā)試驗也不能顯示;④非經典部位:已有下壁導聯(lián)異常心電圖Brugada綜合征的報道。上述特點使得僅靠心電圖診斷較為困難,易造成漏診。5.2性心律失常、休克Brugada綜合征多見于青年男性,臨床好發(fā)惡性室性心律失常、暈厥,部分患者以猝死為首發(fā)癥狀,且多見于睡眠中?；颊叨鄶?shù)有心臟猝死家族史,家系調查可發(fā)現(xiàn)家族成員中有異常心電圖攜帶者。臨床檢查多無器質性心臟病。5.3br膜病理變化對藥物試驗的影響如上所述,鈉通道阻滯劑藥物激發(fā)試驗可提高Brugada綜合征診斷的敏感性。ESC推薦的藥物為阿義嗎林(Ajmaline1mg/kg,10mg/min)、氟卡尼(flecainide2mg/kg,最大量150mg,10min內)和普魯卡因酰胺(Procainamide10mg/kg,100mg/min)。藥物試驗適應證如下:①無器質性心臟病猝死生還者;②無器質性心臟病原因不明暈厥者;③無器質性心臟病多形性室速者;④有Brugada綜合征、心臟猝死和反復發(fā)作不明原因暈厥家族史者;⑤無器質性心臟病無癥狀疑似Brugada綜合征心電圖改變者(至少一個右胸導聯(lián)有馬鞍型改變或下斜型J點或ST段抬高<2mm)。藥物試驗必須持續(xù)監(jiān)測12導聯(lián)心電圖和血壓,準備好除顫器心肺復蘇和生命支持系統(tǒng),保證心電圖電極位置正確和靜脈通路通暢。藥物試驗陽性或出現(xiàn)下列情況必須終止試驗:①室性心律失常(包括室早);②明顯QRS波增寬(≥30%)。藥物試驗陽性標準:①基礎心電圖陰性,藥物試驗如果V1~3導聯(lián)J波的振幅絕對值>2mm者,不管有或無右束支阻滯;②基礎心電圖呈Ⅱ型和Ⅲ型改變,藥物試驗后轉變成Ⅰ型心電圖改變者。③由Ⅲ型轉變成Ⅱ型則意義不明確(圖6)。建議用藥后要監(jiān)測至心電圖正常(氟卡尼、普魯卡因酰胺和阿義嗎林的半衰期分別為20h、3~4h和數(shù)分鐘)。在藥物試驗中可能發(fā)生嚴重的心律失常包括室顫(圖7),如出現(xiàn)應立即終止試驗,立即電復律轉復室速、室顫,異丙腎上腺素(1~3μg/min)治療可使抬高的ST段恢復正常,并能預防室顫電風暴發(fā)生。目前對于藥物試驗的敏感性(基因診斷作為金標準)、重復性和特異性尚存在爭議。最近Hong等對4個SCN5A基因突變家系共147例家族成員進行了阿義嗎啉藥物試驗和基因評價。104例可疑Brugada綜合征成員進行了心電圖和遺傳學評價,其中24例基礎心電圖陽性明確診斷,其余71例進行了阿義嗎啉藥物試驗。其中35例基因攜帶者進行了藥物試驗,28例藥物試驗陽性,7例陰性。其敏感性、特異性、陽性和陰性預測值分別為80%(28/35)、94.4%(34/36)、93.3%(28/30)和82.9%(34/41)。藥物試驗使SCN5A基因突變Brugada綜合征基因攜帶者的外顯率由32.7%提高到78.6%。這一研究是以SCN5A基因突變攜帶者基因資料作為金標準進行的藥物試驗的評價,其他基因突變引起的Brugada綜合征藥物試驗的結果不得而知。5.4br膜異常成因詳細詢問病史和家族史是診斷的關鍵。不能解釋的暈厥、暈厥前癥狀、快速心悸病史和家族性心臟猝死史是診斷的重要線索。因為50%患者有家族史,靜態(tài)心電圖呈典型改變(Ⅰ型)即可作出診斷。但50%病例靜態(tài)心電圖呈隱匿型,靜態(tài)心電圖不能作出診斷。診斷時最重要的是要排除冠心病、左室功能障礙和致心律失常右室心肌病(ARVC)。另外對此病的認識程度和診斷意識也具有重要的作用。下列是ESC于2000年建議的診斷標準,由于Brugada綜合征研究仍在進展之中,建議的診斷標準是從現(xiàn)有可獲得研究資料總結得出的,可能隨研究的不斷進展,需要及時更新。第一,出現(xiàn)典型的下斜形(Ⅰ型)心電圖改變,且有下列臨床表現(xiàn)之一,并排除其他引起ECG異常的因素,可診斷Brugada綜合征:①記錄到室顫;②自行終止的多形性室速;③家族心臟猝死史(<45歲);④家族成員有典型ECG改變(covedtype);⑤電生理誘發(fā)室顫;⑥暈厥或夜間臨死狀的呼吸(nocturnalagonalrespiration)。第二,Ⅱ和Ⅲ型異常心電圖者,經藥物激發(fā)試驗試驗陽性,如有上述臨床表現(xiàn)可診斷Brugada綜合征。第三,如無上述臨床癥狀僅有特征性心電圖改變不能診斷為Brugada綜合征,只能稱為特發(fā)性Brugada征樣心電圖改變(idiopathicBrugadaECGpattern)。第四,如果沒有完全滿足心電圖標準(如Ⅰ型改變J點只抬高1mm),但有上述臨床表現(xiàn)中的一項或多項,診斷應慎重。Brugada綜合征伴有較高的心臟猝死率,臨床上提高診斷敏感性,避免漏診尤為重要,其中最主要的問題是如何揭示不典型的或間歇性異常的病例,基因診斷由于如上所述的限制,臨床上尚不能普及應用,多數(shù)用于科研。下列方法有助于增加診斷敏感性。①擴大心電圖記錄范圍:已有報道證實在標準胸導聯(lián)(V1~3)(第2、3肋間)記錄心電圖,可提高診斷敏感性。Eckardt等用體表電位標測技術(120導聯(lián))對Brugada綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)不同患者陽性心電圖出現(xiàn)的部位和范圍不同,標準12導聯(lián)以外的區(qū)域也可出現(xiàn)異常心電圖,但該系統(tǒng)特別復雜并需要專用設備不適合臨床推廣普及應用。作者根據(jù)上述研究成果和經驗,自行設計的新胸導聯(lián)系統(tǒng)(42導聯(lián)),操作簡單,用普通標準12導聯(lián)心電圖機即可完成,成功診斷常規(guī)心電圖漏診的Brugada綜合征,可供國內同行參考(圖8)。②利用可獲得的激發(fā)試驗藥物:ESC推薦使用的藥物,如阿義馬林、氟卡尼和普魯卡因酰胺等,以及日本常用的匹西卡地在中國并非常用,作者報道了靜脈應用普羅帕酮激發(fā)試驗診斷Brugada綜合征的經驗和體會,可供國內同行借鑒。5.5br膜病理變化與arvc臨床病理交叉時的區(qū)別診斷Brugada綜合征應排除所有右胸導聯(lián)ST段抬高的因素(表2)。與ARVC鑒別尤為重要,因為兩者臨床有許多相似的特點,部分Brugada綜合征的尸檢也提示其有與ARVC類似的病理特征,提示兩者之間有一定的交叉。但從分子遺傳學研究的角度,兩者顯然屬于不同的疾病。在作出Brugada綜合征診斷前應認真地排除ARVC(表3)。5.6br膜病患者的臨床研究Brugada綜合征猝死生還者每年的猝死發(fā)生率為69%,無癥狀Brugada綜合征每年的猝死率為8%~12%,確診患者的危險分層對于后繼的治療決策尤為重要,但目前已發(fā)表的研究存在較大分歧。Atarashi等報道3年的隨訪結果,有癥狀者累積的心臟事件發(fā)生率為33.4%,而無癥狀者僅為6.4%(P=0.0004),β受體阻滯劑和胺碘酮治療并不能增加生存率。Brugada等報道了對Brugada綜合征長期隨訪的系列結果,認為電生理檢查誘發(fā)室性心律失常是不良預后的危險因素,而性別、猝死家族史和藥物激發(fā)試驗后出現(xiàn)Ⅰ型心電圖不是有效的預測指標。隨后Priori等發(fā)表的Brugada綜合征隨訪結果卻否定電生理檢查的預測價值,而基礎狀態(tài)下自發(fā)心電圖異常加上暈厥是最強的預測因子。產生分歧主要的原因在于進入研究的樣本量尚小、隨訪時間和評估方案不一致,特別是電生理刺激方案不統(tǒng)一,有待于進一步的研究。Junttila等2004年報道芬蘭(Finish)2479例健康男性(18~30歲)空軍應征者的患病率(Ⅱ和Ⅲ型)為0.61%;542例中年健康人群(40~60歲,男274例,女268例)患病率(Ⅱ和Ⅲ型)為0.55%,這些心電圖異常者均無癥狀亦無家族心臟猝死,無Ⅰ型改變病例,分別隨訪19±2和11±1個年無心臟猝死。這些Ⅱ和Ⅲ型Brugada心電圖改變無臨床危險因素如無家族史、無臨床癥狀,可能是正常心電圖變異,預后良好,無需作藥物試驗和電生理檢查,也無需預防性置入ICD。另外房性心律失常發(fā)作可能與Brugada綜合征的不良預后相關,Bordachar等報道59例Brugada綜合征組和31例(年齡和性別相配)對照組的臨床研究,兩組均行電生理檢查和隨訪34±13個月,結果Brugada綜合征組房性心律失常明顯高于對照組(20%vs0%),室性心律失常誘發(fā)率明顯與房性心律失常史有關。根據(jù)上述結果目前可參考如下策略:①高危組:指基礎心電圖異常伴有暈厥和家族史心臟猝死患者,或有過心臟事件的Brugada綜合征患者,應置入ICD治療;②中危組:基礎心電圖異常的無癥狀患者,電生理檢查有可誘發(fā)的室性心律失?？勺鳛橹萌隝CD的參考;③低危組:無臨床癥狀的靜息的基因攜帶者或藥物激發(fā)試驗后出現(xiàn)Ⅰ型心電圖者,應長期隨訪,一旦出現(xiàn)臨床癥狀,應對危險性進行重新評估。此外,無創(chuàng)性檢查亦有助于危險分層,其中晚電位陽性具有較高的預測價值。電生理檢查在已確診的患者有助于危險分層。所有有癥狀的患者均應進行完整的電生理檢查。對于室顫的生還者,電生理檢查并不增加診斷的價值,但有助于觀察其它診斷方法的預測價值。任何電生理刺激方案均無特異性和敏感性方面的研究,建議右室心尖部和右室流出道兩個部位進行刺激,至少3個基礎周長(S1S1600,430和330ms),外加3個早搏刺激,直到最短的聯(lián)律間期為200ms,有些學者一直做到心室不應期。有些患者用簡單的方案即可誘發(fā)室速或室顫(圖9),但有些患者從兩個部位刺激完成所有的方案也不能誘發(fā)。異丙腎上腺素并不能增加室速或室顫的誘發(fā)率,可能降低誘發(fā)率。用Ia或Ic類抗心失常律藥物試驗時作電生理檢查未見報道,有可能增加誘發(fā)率。電生理檢查包括AH、HV間期測量、室上性心律失常(如心房顫動、心房撲動和室上性心動過速)和室速、室顫的誘發(fā)。有家族心臟猝死史,但無癥狀的患者應作全面的電生理檢查。對于無癥狀、無家族猝死史,但心電圖表現(xiàn)Brugada圖形是否有必要作電生理檢查值得探討。實際上,預測結果的準確性尚有爭議。陽性預測值從37%~50%不等,陰性預測值從46%~97%不等。6br膜不良反應預防目前尚沒有長期、大樣本的試驗證實任何藥物或其他方法能完全有效地預防Brugada綜合征引起的猝死,唯一被證實為肯定有效的方法是置入ICD。Brugada綜合征藥物和非藥物治療見表4(根據(jù)參考文獻2修改)。6.1藥物治療6.1.1受體內流體參與了異丙腎上腺素的恢復室速或室顫電復律后,可用異丙腎上腺素預防室顫電風暴。異丙腎上腺素可通過激動β受體,增加鈣內流,減輕復極期的內、外向離子流的失衡,可使抬高的ST段恢復正常,并防止室性心律失常發(fā)作。6.1.2br膜病的預防①奎尼丁:為Ⅰa類抗心律失常藥物,同時具有阻滯鈉電流和Ito的作用。Mok等報道1例18歲男性Brugada綜合征患者置入ICD治療發(fā)生室顫“風暴”,