melagaesn一種抗凝活性抗凝劑的研究進(jìn)展

melagaesn一種抗凝活性抗凝劑的研究進(jìn)展

心室振動(dòng)（室速）是最常見(jiàn)的心律失常，也是中風(fēng)最嚴(yán)重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。20%的中風(fēng)事件與室速有關(guān)。幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致證明,華法林可以使房顫患者中風(fēng)發(fā)生率降低三分之二。在一些相關(guān)指南中,一致推薦對(duì)房顫患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,對(duì)高?；颊邞?yīng)用華法林預(yù)防性治療。但是,華法林的治療窗窄,藥代動(dòng)力學(xué)波動(dòng)大,受飲食和很多藥物的影響,華法林使嚴(yán)重出血并發(fā)癥增加1%~2%/年,輕微出血并發(fā)癥增加5%~10%/年,定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio,INR)也給患者帶來(lái)很多不便,部分患者還存在應(yīng)用的禁忌證。在臨床工作中,華法林的應(yīng)用率普遍較低,大約只有三分之一的中風(fēng)高?；颊卟捎萌A法林抗凝治療,而且部分患者應(yīng)用不正規(guī)。因此,房顫腦卒中仍是臨床面臨的重要問(wèn)題。一、年生存期對(duì)患者的影響華法林抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性,干擾凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶活化;肝素及其衍生物(低分子肝素)通過(guò)抗凝血酶間接抑制凝血酶活性;直接凝血酶抑制劑與凝血酶相互作用,阻斷其對(duì)纖維蛋白原、血小板和其他底物的催化而達(dá)到抗凝效果。Ximelagatran是一種新型口服直接凝血酶抑制劑,其活性代謝產(chǎn)物為Melagatran。在年輕男性志愿者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),Ximelagatran口服吸收快,并很快轉(zhuǎn)化成具有抗凝活性的Melagatran。Melagatran的最大血清濃度和Ximelagatran劑量呈線性相關(guān),不受進(jìn)食和服藥時(shí)間的影響,與其他藥物之間沒(méi)有相互作用?？鼓委熜Ч约せ畹牟糠帜獣r(shí)間來(lái)評(píng)價(jià),與Melagatran的血清濃度相關(guān)。Melagatran的藥代動(dòng)力學(xué)在肥胖患者和普通人的差異沒(méi)有顯著性,不需要根據(jù)患者的體重指數(shù)調(diào)節(jié)Ximelagatran的劑量,而且具有良好的耐受性。由于Ximelagatran具有上述種種優(yōu)點(diǎn),在治療過(guò)程中不需要滴定劑量和監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間,有助于提高患者的依從性。一項(xiàng)探討年齡對(duì)Ximelagatran藥代動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)影響的研究發(fā)現(xiàn),口服Ximelagatran后Melagatran的生物利用度在年輕人和老年人分別為18%和12%。血清和尿液中Ximelagatran的代謝濃度在年輕和老年人是相同的,Melagatran的清除率和腎功能相關(guān),腎臟對(duì)Melagatran的清除率在年輕人和老年人分別為7.0L/h和4.9L/h,個(gè)體之間的差異很小。在老年患者可以安全使用。METHROⅡ試驗(yàn)是一項(xiàng)預(yù)防骨科手術(shù)后靜脈血栓形成的隨機(jī)雙盲試驗(yàn),比較Ximelagatran和低分子肝素的有效性和安全性,試驗(yàn)共入選1876例患者,其中1495例服用不同劑量的Ximelagatran(8、12、18、24mg,2次/d),381例患者從手術(shù)前一天晚上開(kāi)始,每天皮下注射低分子肝素5000U,7~10d后,高劑量(24mg,2次/d)Ximelagatran組患者深靜脈血栓的發(fā)生率顯著低于低分子肝素組(15.1%與28.2%,P<0.0001),而沒(méi)有出血并發(fā)癥發(fā)生,提示Ximelagatran是一種更為安全有效的抗凝藥物。SPORTIFⅡ研究旨在比較非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林和不同劑量Ximelagatran的安全性和耐受性。本試驗(yàn)入選了254例至少一項(xiàng)中風(fēng)危險(xiǎn)因素的房顫患者,其中三組患者分別每天口服Ximelagatran20、40、60mg,2次/d,沒(méi)有進(jìn)行常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè),第四組常規(guī)應(yīng)用華法林,治療強(qiáng)度為INR2.0~3.0,初級(jí)終點(diǎn)為血栓栓塞和出血事件。隨訪12周后的結(jié)果為:Ximelagatran組有1例非致命性中風(fēng)和1例短暫腦缺血發(fā)作,華法林組有2例短暫腦缺血發(fā)作;Ximelagatran組沒(méi)有嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生,華法林治療組有1例嚴(yán)重出血,隨著Ximelagatran劑量的增加,小出血的發(fā)生率升高。60mg劑量組和華法林治療組出血發(fā)生率相同。SPORTIFⅡ研究提示,Ximelagatran安全有效,在房顫患者長(zhǎng)期抗凝治療過(guò)程中,有望取代華法林。2003年11月的Lancet雜志發(fā)表了SPORTIFⅢ研究,該研究入選了3410例有一項(xiàng)或更多中風(fēng)危險(xiǎn)因素的房顫患者,隨機(jī)接受華法林(INR2.0~3.0)或Ximelagatran36mg,2次/d;在平均17.4個(gè)月(4941人年)的隨訪過(guò)程中,中風(fēng)事件的發(fā)生率在華法林治療組為2.3%/年,Ximelagatran組為1.6%/年。兩組間致命性或致殘性中風(fēng)、死亡和大出血的發(fā)生率相同;Ximelagatran組患者輕微出血的發(fā)生率低于華法林組,但Ximelagatran組患者中6%出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高。在2003年11月召開(kāi)的美國(guó)心臟病年會(huì)上,報(bào)告了SPORTIFⅤ的研究結(jié)果,SPORTIFⅤ研究的設(shè)計(jì)基本與SPORTIFⅢ相同。但該研究是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn),入選了3922例患者,Ximelagatran(36mg,2次/d)組患者中風(fēng)或血栓栓塞的發(fā)生率為2.6%,而華法林(INR2.0~3.0)組為1.9%,兩組間差異沒(méi)有顯著性,Ximelagatran組患者中一過(guò)性肝酶升高發(fā)生率也為6%。近期發(fā)表的這兩個(gè)試驗(yàn)表明,固定劑量的Ximelagatran和根據(jù)INR調(diào)整劑量的華法林預(yù)防房顫血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。二、不同部位的堵閉器和活檢超聲心動(dòng)圖、外科手術(shù)以及尸檢結(jié)果都發(fā)現(xiàn),非瓣膜性房顫患者中,90%~100%的血栓是在左心耳形成的。堵閉左心耳可以預(yù)防房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥。非瓣膜性房顫患者中,17%的人左房?jī)?nèi)有血栓,其中91%位于左心耳。在很多心臟中心,進(jìn)行二尖瓣手術(shù)時(shí)同時(shí)結(jié)扎左心耳已成為常規(guī)。ACC/AHA關(guān)于二尖瓣手術(shù)的指南推薦,手術(shù)時(shí)切除左心耳,以降低中風(fēng)的危險(xiǎn),甚至有人在所有心臟手術(shù)的患者(包括心臟搭橋手術(shù))都切除左心耳。LAAOS試驗(yàn)將入選2500例接受外科搭橋手術(shù)的患者,隨機(jī)分為結(jié)扎和不結(jié)扎左心耳組,前瞻性的觀察兩組間中風(fēng)的發(fā)生率,該試驗(yàn)準(zhǔn)備隨訪5年,目前正在進(jìn)行前期試驗(yàn)。PLAATO系統(tǒng)由一套置入裝置(堵閉器)和釋放導(dǎo)管構(gòu)成。堵閉器包括一個(gè)自膨脹鎳鈦記憶合金骨架(直徑15~32mm),包被密閉的可擴(kuò)張的多聚四氟乙烯(ePTFE)膜,直接貼附在周?chē)羌苌?周?chē)梢跃o密地與左心耳內(nèi)壁接觸,這層ePTFE膜可以堵閉左心耳開(kāi)口,使周?chē)M織與此堵閉器緊密結(jié)合。鎳鈦合金支架周?chē)腻^既可以協(xié)助堵閉器固定在左心耳開(kāi)口,還促進(jìn)周?chē)M織增生,使內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋在ePTFE膜上。堵閉器通過(guò)14Fr的房間隔穿刺鞘管和一個(gè)可指向左心耳的釋放導(dǎo)管釋放。PLAATO最好在食管超聲的引導(dǎo)下進(jìn)行,術(shù)前通過(guò)經(jīng)食管超聲檢查,排除房間隔畸形和左心耳血栓的患者。穿刺房間隔后,首先進(jìn)行左心耳造影,估測(cè)左心耳的形狀和尺寸,選擇堵閉器的直徑應(yīng)比左心耳開(kāi)口直徑大20%~40%。房間隔穿刺后,給予肝素抗凝,保持激活的凝血時(shí)間>250s。撤回釋放導(dǎo)管后,堵閉器自膨脹堵閉左心耳。在堵閉器兩端注射造影劑,觀察堵閉器位置和有無(wú)滲漏,遠(yuǎn)端造影經(jīng)過(guò)堵閉器本身的腔隙,近端在左房?jī)?nèi)完成。如果封堵不徹底,可回收堵閉器,調(diào)整位置后重新置入,或通過(guò)穿間隔鞘管撤出后換用不同直徑的堵閉器。Sievert等2002年報(bào)告了對(duì)15例持續(xù)性房顫患者成功的進(jìn)行PLAATO術(shù)的結(jié)果,整個(gè)手術(shù)過(guò)程平均(92.7±43.3)min。隨訪1個(gè)月后,X線胸片和經(jīng)食管超聲證明堵閉器沒(méi)有錯(cuò)位、破損,對(duì)周?chē)M織沒(méi)有侵蝕;堵閉器左房面光滑,沒(méi)有血栓附著;房間隔穿刺部位沒(méi)有左向右分流。在隨訪期間,沒(méi)有發(fā)生晚期并發(fā)癥或血栓栓塞事件。在2003年5月的美國(guó)心臟病年會(huì)上,Reisman等報(bào)告了對(duì)56例PLAATO術(shù)后患者隨訪6個(gè)月的結(jié)果。56例患者中,除1例因股靜脈并發(fā)癥沒(méi)有成功完成手術(shù)外,其余患者手術(shù)全部成功。隨著技術(shù)逐漸熟練,手術(shù)平均時(shí)間縮短到76min。6例患者出現(xiàn)并發(fā)癥,其中3例為心包填塞,2例腹股溝血腫,1例假性動(dòng)脈瘤。33例患者隨訪6個(gè)月后,沒(méi)有血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生;1例患者死亡,與置入堵閉器無(wú)關(guān)。16例在6個(gè)月后經(jīng)食管超聲檢查,見(jiàn)堵閉器的心房面光滑,堵閉器位置穩(wěn)定。1例患者在術(shù)后1、6個(gè)月食管超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn),在堵閉器表面有一條光滑的高密度回聲,但術(shù)后9個(gè)月行食管超聲時(shí)消失,這例患者未出現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥。PLAATO技術(shù)的創(chuàng)傷性小,可經(jīng)皮完成左心耳封堵;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)隨訪1年時(shí)間內(nèi),堵閉器沒(méi)有破損,沒(méi)有新血栓形成,對(duì)心房功能沒(méi)有明顯影響。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在PLAATO堵閉器置入1個(gè)月后,已部分被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋,2~3個(gè)月后可完全覆蓋上內(nèi)皮細(xì)胞。Meier等將房間隔堵閉器Amplatzer傘用于PLAATO手術(shù),在報(bào)告完成的16例手術(shù)中,除1例發(fā)生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在隨訪的5人年中,所有患者的左心耳都完全堵閉,超聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)堵閉裝置的心房面有血栓形成。Meier等認(rèn)為,用Amplatzer傘堵閉左心耳簡(jiǎn)便易行,不需要超聲心動(dòng)圖引導(dǎo),手術(shù)的成功率也較高,但用Amplatzer傘完成PLAATO技