四環(huán)素類抗生素課件

四環(huán)素類抗生素

張澤偉概況由放線菌鏈霉菌產生的一類廣譜抗生素。均是氫化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷〔母核〕。〔I〕R=C1，R’=H，加氯〔金霉素〕

〔II〕R=H，R’=OH，加氧〔土霉素〕

〔III〕R=R’=H(四環(huán)素)分類天然品：由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素。半合成品：為半合成衍生物，多西環(huán)素、美他環(huán)素(甲烯土霉素)、米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)等。

特點理化性質相近,均為黃色的結晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時含有二甲胺基顯弱堿性，故為兩性化合物；能溶于堿或酸液中。臨床多用鹽酸鹽。屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1.抗菌譜：包括革蘭陽性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2.對立克次體、支原體抑制作用較強。3.間接抑制阿米巴原蟲?？咕钚缘膹娙跻来螢椋好字Z環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。特點(1)抑制細菌蛋白質合成。與細菌核蛋白體30s亞基A位結合，阻止tRNA的聯(lián)結，而阻止肽鏈延伸。(2)改變細菌細胞膜通透性，使胞內重要物質〔核苷酸等〕外漏，抑制DNA復制。【作用機制】[耐藥性]

金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。

原因：通過耐藥質粒介導；并可傳遞、誘導其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質粒菌的細胞膜對四環(huán)素攝取量減少或外排增加。

衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥。立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—性病性淋巴肉芽腫等對G+、G-桿菌引起的呼吸道、尿道與膽道感染〔次選藥〕對青霉素過敏者或耐青霉素的金匍菌感染?！九R床應用】【不良反響】1.胃腸道反響：常見。早期為直接刺激，后期是由于對腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。i.vd可致靜脈炎。2.二重感染〔菌群交替癥〕概念：長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌〔真菌、耐藥菌〕乘機大量繁殖，造成新的感染稱之。3.影響骨、牙的生長

其他：長期大量iv可造成嚴重肝、腎毒性；偶見過敏反響。1.口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2.能與多價陽離子形成難溶難吸收的絡合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子發(fā)生絡合而阻礙其吸收。3.以強力霉素和米諾環(huán)素吸收最好，四環(huán)素、土霉素和美他環(huán)素次之。4.體內分布廣泛，不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。主要在肝中代謝，經膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。

【體內過程】四環(huán)素四環(huán)素，從放線菌金色鏈叢菌的培養(yǎng)液等別離出來的抗菌物質，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過性病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用，是一種廣譜抗菌素，對結核菌、變形菌等那么無效。本品為黃色片或糖衣片。對革蘭氏陽性菌及陰性菌、原蟲、支原體、螺旋體均有抗菌作用?？诜詹煌耆?，2～4h血藥濃度達峰值，分布廣。主要由尿及糞便排泄。目前臨床已少用。多西環(huán)素抗菌譜與四環(huán)素相似，但強效、速效、長效米諾環(huán)素低濃度時為抑菌藥，高濃度時也具殺菌作用在已有四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強，抗革蘭陽性菌活性比四環(huán)素強2～4倍，對一些耐四環(huán)素菌株亦較敏感抗菌譜包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等抗菌活性17米諾環(huán)素的藥理學特性米諾環(huán)素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神經保護等多重作用獨特的藥理學特性：抗炎和抑制脂酶有效抑制病原菌：覆蓋常見致病菌，且抗菌活性強組織穿透力強，局部濃度高：在皮膚中的分布濃度遠遠大于常見病原菌的MIC90值平安性高：不良反響發(fā)生率低任韻清等.中華皮膚科雜志.2005;12(38):777-778.18米諾環(huán)素組織滲透力強米諾環(huán)素滲透力強，在人體各組織中均能到達較高濃度平均組織濃度(ug/ml)HughMacdonald,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.1973;14(5):852-861.19米諾環(huán)素半衰期長，藥效持久高洪志,等.中國新藥雜志.2007;16(22):1904-1909.本試驗在12名受試者采用隨機自身交叉試驗設計，單劑量靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素，用藥劑量分別為50、100、200mg，觀察給藥后3、12、

24h后血藥濃度。提示本藥每日給藥劑量為200mg，qd；或100mg

bid，ql2h。靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素的平均藥時曲線時間(小時)血藥濃度ug·mL-1米諾環(huán)素半衰期長，200mg給藥24小時后血藥濃度仍可達1ug·mL-1，藥效持久20玫滿?治療痤瘡臨床有效率高李宏峽.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學雜志.2004；2(7A):1035.治療結果(%)一項對2002年5月至2003年4月就診的73例痤瘡患者進行的研究，患者每日口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊150mg，分3次服用，連續(xù)服藥4周，于服藥2周、4周和停藥2周后進行觀察，記錄皮損的變化情況玫滿?臨床療效優(yōu)異，完成療程后痊愈率到達79.4%用藥2周用藥4周停藥后2周21不同系統(tǒng)不良反應罕見不良反應(發(fā)生率：≥0.01%且<0.1%)血液淋巴系統(tǒng)異常嗜酸粒細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少耳與迷路異常聽力損害、耳鳴胃腸道系統(tǒng)異常腹瀉、惡心、口腔炎、牙齒變色(包括成人牙齒變色)、嘔吐肝膽系統(tǒng)異常肝酶升高、肝炎免疫系統(tǒng)異常過敏性/過敏性樣反應(包括休克)、包括致命性的代謝和營養(yǎng)異常厭食肌肉、結締組織和骨骼系統(tǒng)異常關節(jié)痛、狼瘡樣綜合癥、肌痛神經系統(tǒng)異常頭痛、感覺遲鈍、感覺異常、腦假瘤、眩暈腎及泌尿系統(tǒng)異常血尿素氮(BUN)升高呼吸、胸和縱隔異?？人?、呼吸困難皮膚及皮下組織異常脫發(fā)、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、固定性藥疹；皮膚著色過度、光敏反應、搔癢、皮疹、蕁麻疹玫滿?具有良好的平安性玫滿?不良反響發(fā)生率低：常見不良反響為頭暈，發(fā)生率≥1%；不常見不良反響為發(fā)熱，發(fā)生率≥0.1%，且<1%；其他不良反響罕見玫滿?產片說明書.22

米諾環(huán)素的用藥劑量及療程推薦1.玫滿?產品說明書.2.中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會專家組.臨床皮膚科雜志.2021;37(5):339-342.玫滿?說明書建議的用法用量，成人首次劑量為0.2g口服，以后每12或24小時再服用0.1g，尋常性痤瘡每次50mg，一日2次，6周為一療程1《中國痤瘡指南》推薦使用米諾環(huán)素對痤瘡進行足療程治療，療程6-12周，避免間斷使用2不可無原則地加大劑量或延長療程。治療2-3周無療效要及時停藥或換藥2用量療程替加環(huán)素:第一個甘氨酰環(huán)素類抗生素甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，

又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制米諾環(huán)素衍生物在9位上增加甘氨酰氨基藥代動力學特性—分布替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為71%至89%PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2021;32Suppl4:S215-222.藥代動力學特性—代謝和排泄代謝替加環(huán)素在體內并不經過廣泛的代謝在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C標記物質，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產物和替加環(huán)素異構體，每種成分不超過給藥劑量的10%排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經尿液排泄總劑量的22%以替加環(huán)素原型經尿液排泄代謝產物沒有任何活性PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2021;32Suppl4:S215-222.膽汁/糞便尿其他目前僅有靜脈劑型肝腎平安性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經尿液排泄*：8%經其他途徑排泄肝腎雙通道排泄，平安性好腎臟平安性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調整劑量肝臟平安性良好，輕中度肝功能損害患者無需調整劑量老年患者無需調整劑量安全性良好藥代動力學特性—抗生素后效應(PAE)替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAEDilipNathwani

etal.

IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，替加環(huán)素體內的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h112廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體#，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌GilbertDN,etal.熱病.40版,2021.楊青等.中華檢驗醫(yī)學雜志.2003;26(6):342-345.HuF.etal.JMedMicrobiol.2021.MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：局部基因型的VRE對替考拉寧敏感廣譜常見不良反響輕微，其他不良反響發(fā)生率低全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)全身腹痛64膿腫33乏力32頭痛67頭痛85心血管系統(tǒng)靜脈炎34消化系統(tǒng)腹瀉1211消化不良22惡心2613嘔吐189a.萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中替加環(huán)素臨床研究中的常見不良反響為輕至中度的惡心和嘔吐〔偶見急性胰腺炎〕泰閣?(注射用替加環(huán)素)產品說明書藥物不良反響雜志2021年12月第13卷第6期全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)血液和淋巴系統(tǒng)貧血45代謝與營養(yǎng)43堿性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21膽紅素血癥31BUN水平升高43傷口愈合欠佳53低蛋白血癥45SGOT水平升高b55SGPT水平升高b神經系統(tǒng)頭暈33皮膚及其附屬結構皮疹34已被批準用于復雜性腹腔內感染(cIAI)的治療已獲FDA批準的適應癥：治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)

社區(qū)獲得性細菌性肺炎治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染(cIAI)

國內批準的適應癥成人復雜性腹腔內感染(cIAI)本品適用于18歲以上患者在以下情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療:弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林