附子毒性古今認(rèn)識比較

附子毒性古今認(rèn)識比較

附子是毛科植物的一種兔子。它有辛、甜、性熱和毒性。具有回陽、調(diào)陽、暖腎、調(diào)陽、驅(qū)寒、止痛等功效。被明代大醫(yī)家張景岳稱為“藥中四維”,扶陽派醫(yī)家祝味菊更稱其為“百藥之長”。但因其毒性明顯,一定程度上限制了其臨床應(yīng)用?，F(xiàn)對古代及現(xiàn)代本草關(guān)于附子毒性的認(rèn)識作一梳理,以期為現(xiàn)代附子毒理學(xué)研究提供一定的參考和啟示,使附子更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。1附子急性毒性的認(rèn)識附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為下品。附子的毒性早在《淮南子》就有記載:“天雄、烏喙最兇險(xiǎn)?！标P(guān)于附子性能特點(diǎn),《名醫(yī)別錄》言:“味甘,大熱,有大毒?！薄堕_寶本草》言:“味辛、甘,大熱,有大毒?！薄稖罕静荨吩?“氣熱味大辛,純陽。辛甘溫大熱,有大毒。”由此可見,自古以來附子的毒性已被廣大醫(yī)家所認(rèn)識?！侗静萁?jīng)疏》點(diǎn)出了其性能特點(diǎn)與生長環(huán)境的關(guān)系,言“附子全稟地中火土燥烈之氣,而兼得乎天之熱氣,故其氣味皆大辛大熱,微兼甘苦而有大毒”。關(guān)于附子中毒的臨床表現(xiàn),清·張志聰在《本草崇原》中記載:“服之必發(fā)火而癰毒頓生;服之必爛五臟,今年服之,明年毒發(fā)。”現(xiàn)代普遍認(rèn)為,附子辛、甘,熱,有毒。善用附子的扶陽派醫(yī)家多認(rèn)為,附子毒性與生長環(huán)境有關(guān)。臨床報(bào)道表明,附子中毒的毒性主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。如口唇、舌及肢體麻木,胸悶,呼吸困難,頭暈,心慌,咽喉、食管、胃部燒灼感,惡心嘔吐,嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克、心律失常、昏迷,甚至死亡。與古代所言有相似之處。除此以外,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)附子的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為酯溶性生物堿特別是雙酯型生物堿,水溶性生物堿為其控毒成分。2附子禁忌癥毒效的認(rèn)識《本草新編》指出附子毒性與藥效的關(guān)系,即“附子之妙,正取其有毒也……而陽毒非附子不勝任。以毒治毒,而毒不留,故一祛寒而陽回,是附子正有毒以祛毒,非無毒以治有毒也”。但附子是否出現(xiàn)毒性反應(yīng)因人而異,如《本草綱目》記載:“有人才服錢匕即發(fā)燥不堪,而昔人補(bǔ)劑用為常藥若此數(shù)人……此皆臟腑稟賦之偏,不可以常理概論也。”因此歷代本草亦告誡臨床慎用,用之不當(dāng)可致死,如明代李時(shí)珍在《本草綱目》記載:“烏附毒藥,非危病不用?！币嘤嗅t(yī)家明確提出附子的毒性來自于臨證用藥不當(dāng),如《景岳全書》提到:“雖云有毒,而實(shí)無大毒,但制得其法,用得其宜,何毒之有?”歷史上很多附子中毒乃至致死事件多因?yàn)楦阶诱`用,如《本草征要》提到:“若非陰寒寒濕,陽虛氣弱之病,而誤用于陰虛內(nèi)熱,禍不旋踵?！薄兜门浔静荨酚涊d:“若血虛生熱,熱生風(fēng)者,投之立斃。”《要藥分劑》云:“一切陽癥、火癥、熱癥、陰虛內(nèi)熱血液衰少癥。均忌?！庇纱丝梢?古人認(rèn)為,附子的偏性既可為“藥”,亦可為“毒”。個(gè)體的體質(zhì)因素和辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致附子作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》運(yùn)用有毒中藥“有故無殞,亦無殞也”的指導(dǎo)原則,在附子臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)牢固樹立“證”和“辨證論治”的概念,嚴(yán)禁將附子應(yīng)用于陰虛和熱證患者。另外,《本草蒙筌》記載:“孕婦忌煎,墮胎甚速?！蹦壳?附子的毒效相關(guān)性和禁用于陰虛內(nèi)熱和熱癥患者的觀點(diǎn)已在業(yè)內(nèi)形成共識。陳學(xué)習(xí)用疼痛、炎癥及虛證等模型動物研究附子毒性,結(jié)果表明,附子對各模型動物具有止痛、抗炎、補(bǔ)虛的功效,且對模型動物的急性毒性比正常動物明顯為低,這一定程度上印證了附子的毒效相關(guān)性。梁汝圣等研究表明,附子對陰虛、陽虛大鼠的毒性存在差異。附子對陽虛動物模型有正性干預(yù)作用,能糾正其陽虛的情況而對動物的毒性作用小于治療作用。反之附子對陰虛動物模型則有負(fù)性干預(yù)作用,加重了其陰虛癥狀,毒性作用大于治療作用。這也從實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)了附子禁忌癥的正確性。由此可以看出古今醫(yī)家在附子毒效關(guān)系與禁忌癥這一問題上無明顯爭議,且現(xiàn)代研究為古代醫(yī)家的觀點(diǎn)提供了更為充足的理論支持。3大學(xué)生對附子用量的認(rèn)識張仲景在《傷寒雜病論》中用大量炮附子時(shí),用于溫經(jīng)逐濕止痛,重在祛邪;用一般量或少量時(shí),則意在扶正。另外,仲景亦認(rèn)為附子用量要因人而異,曰:“附子三枚,恐多也,虛弱家及產(chǎn)婦宜減之。”古代本草附子用量多在七錢~1大枚,約15~50g。如《本草述鉤元》載:“久冷反胃,大附子一個(gè),坐磚上,四面著火,漸逼,以生姜自然汁淬之,再逼再淬,約姜汁盡半碗乃止,研末,每服一錢,粟米飲下,三服瘥?！薄疤摵病８阶右粋€(gè),炮去皮臍,鹽水浸良久,澤瀉一兩,每服四錢,水一盞半,燈心七莖,煎服愈?！薄侗静萜穮R精要》:“一枚重七錢者,炮去皮臍為末,每服四錢水兩盞,合鹽半錢,煎取一盞,溫服療霍亂大瀉不止?！钡珰v代本草鮮有記錄因附子用量過大而出現(xiàn)毒性問題。一般認(rèn)為,附子用量為3~15g,相比古代,劑量偏小。目前扶陽派醫(yī)家多認(rèn)為附子常用劑量在30~60g。而對于心衰等危急重癥附子的起始用量在45~75g之間,甚至可用到100~450g。李可老中醫(yī)行醫(yī)一生使用附子超過500kg以上,無一例中毒。但扶陽派醫(yī)家對附子用量的把握必須建立在辨證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上。如老中醫(yī)李可主張陽虛用小劑,陽衰用平劑,格陽用平劑,亡陽用中劑,垂死用大劑。但這樣的用量標(biāo)準(zhǔn)并沒有相關(guān)的研究支持。因此,對于臨床經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生而言,附子一般從小量開始,逐漸加量,以減輕其毒性。4控制有毒處理4.1工藝及配方的對比古代本草多認(rèn)為可用炮制法解生附子之毒。但除醫(yī)圣張仲景急救回陽用生附子,亦有認(rèn)為可以用生附子入藥的醫(yī)家。如《本草綱目》曰:“附子生用則發(fā)散,熟用則峻補(bǔ)?！薄侗静菅芰x補(bǔ)遺》指出:“予每以童便煮而浸之,殺其毒且可助下行之力,入鹽尤捷?！薄侗静輦湟吩?“水浸,面裹煨,令發(fā)坼,乘熱切片,炒黃,去火毒用。又法,甘草二錢,鹽水、姜汁、童便各半盞,煮熟用?！薄侗静菝审堋诽峒?“制宗陶氏槌法,以刀去凈皮臍。先將姜汁鹽水各半甌,入砂鍋緊煮七沸;次用甘草黃連各半兩,加童便緩煮一時(shí)?！薄毒霸廊珪穼σ陨吓谥品椒ㄌ岢鲑|(zhì)疑:“夫附子之性熱而剛急,走而不守,土人腌以重鹽,故其味咸而性則降……若制以黃連,則何以藉其回陽?若制鹽水,則反以助其降性。若制以童便……是藥未入口,而先受其害,且其沉降尤速,何以達(dá)脾?惟是姜汁一制頗通……此法為良”。《本草從新》亦指出:“唯用甘草湯泡浸,則毒解而力不減,允為盡善矣。”可見古代附子炮制方法繁多,各有優(yōu)劣,以火炮和液體輔料制為主,難以統(tǒng)一和規(guī)范?！吨腥A人民共和國藥典》(2010年版)(以下稱《中國藥典》)以炮制后的附子入藥。世面上已經(jīng)很難看到生附子銷售,這與生附子毒性高于制附子且難以保存有關(guān)。但有研究證實(shí),生附子毒性最大,而強(qiáng)心作用和耐缺氧作用最強(qiáng)。亦有醫(yī)家遵循古法,使用生附子入四逆散制成四逆顆粒,治療腎陽虛證效果優(yōu)于制附子制劑,并申請了國家專利。另外,目前炮制主要有鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、炮附子等品種,保留了古法中浸泡、鹽制、甘草制、黑豆制、姜制等方法。古人認(rèn)為附子不宜用黃連、童便炮制,因此,現(xiàn)代附子炮制中早已廢除。目前《中國藥典》認(rèn)可的主要炮制品種其炮制過程都涉及膽巴減毒這一步驟。余蔥蔥研究結(jié)果表明,泡膽巴可促進(jìn)雙酯型烏頭類生物堿水解。且膽巴所含的Mg2+可治療毒性物質(zhì)所導(dǎo)致的心律失常。但有學(xué)者認(rèn)為前炮制方法較多地側(cè)重于減毒,而不注重存效,造成炮制過度的現(xiàn)象。且市場上流通的制附子可能普遍存在著退膽巴不全,用含劇毒化工原料退附子皮等問題,較古代附子毒性問題增加了新內(nèi)容。因此,將物質(zhì)基礎(chǔ)研究、安全性研究、藥效研究相結(jié)合,完善附子的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究特別是各炮制品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),把指紋圖譜技術(shù)、膽巴含量和外源性毒性物質(zhì)檢測納入附子有效性與安全性控制體系,可能在附子安全性控制中起到?jīng)Q定性意義。4.2附子與甘草配伍《經(jīng)史證類備急本草》指出:“俗方每用附子,皆須甘草、人參、生姜相配者,正制其毒故也?！薄侗静萸笳妗吩?“畏人參、黃芪、甘草、防風(fēng)、犀角、綠豆、童便。反貝母、半夏、栝蔞、白芨、白薟?！倍毒霸廊珪犯鞔_了用甘草解毒的原因:“其所以必用甘草者,蓋以附子之性急,得甘草而后緩;附子之性毒,得甘草而后解;附子之性走,得甘草而益心脾;附子之性散,得甘草而后調(diào)營衛(wèi)?！薄吨袊幍洹氛J(rèn)為,附子不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞、白及同用。這與本草類似。而在配伍方面,現(xiàn)代醫(yī)家使用附子時(shí),多與甘草、人參、生姜、干姜、大黃等配伍,起到增效解毒的作用。已有多項(xiàng)研究從生物活性和物質(zhì)基礎(chǔ)等多方面說明了附子配伍減毒的內(nèi)在機(jī)制。如胡一冰、余蔥蔥研究表明,甘草皂苷對附子酯溶性生物堿所致動物心律失常模型有拮抗作用;甘草中的甘草苷和甘草酸銨可通過酸性基團(tuán)與生物堿結(jié)合成鹽改變附子有毒生物堿的存在形式,發(fā)揮協(xié)同抑制作用。這些研究成果的取得,為古代本草提及的附子配伍解毒理論提供了更為科學(xué)的證據(jù)。4.3生附子使用煎煮方法古代醫(yī)家非常重視附子的煎煮方式。醫(yī)圣張仲景在其《金匱要略》和《傷寒雜病論》湯劑中應(yīng)用炮附子的煎煮方法較多的為“以水八升,煮取三升”;其次是“以水六升,煮取三升”,“以水七升,煮取三升”。生附子使用煎煮方法最多的是“以水三升,煮取一升二合”,其次是“以水三升,煮取一升”?！吨夂髠浼狈健泛汀短交菝窈蛣┚址健分杏涊d的附子煎煮方式與仲景類似。一般都采用與諸藥共煎的方式。現(xiàn)行中藥學(xué)教材認(rèn)為,附子宜先煎0.5~1h,以不麻口為度。這與古代煎煮方式有一定差異。對此,有學(xué)者認(rèn)為附子經(jīng)過炮制或與姜、草同煎且其用量不大于姜、草用量時(shí)可不必先煎,一般不會引起中毒。另外,對于煎煮解毒的機(jī)制,研究表明,雙酯型烏頭類生物堿高熱水解后變?yōu)槎拘暂^小的苯甲酰烏頭胺,其毒性為原有物質(zhì)的1/2000。一般煎煮2h可水解完全。5古代中藥對高毒的處理《本草蒙筌》指出:“倘誤中人,甘草急嚼。藍(lán)青萍草,亦可解之。”《本草備要》談到:“黃連、犀角、甘草煎湯解之,黃土水亦可解?！薄兜门浔静荨费?“中其毒者,生甘草、犀角、川連,煎湯服之可解?！爆F(xiàn)代中醫(yī)界除沿用古法中藥解毒外,還用西醫(yī)方法進(jìn)行催吐和對癥處