藥物性肝損害的診斷與治療(帶圖示)

藥物性肝損害的診斷與治療濰坊市中醫(yī)院普外二科馬曉東藥物性肝損害的定義藥物性肝損害（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或（和）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物或（和）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。DILI是常見的藥物不良反應(yīng)之一，約占所有藥物不良反應(yīng)的10%~15%。肝損害的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及分型1）“肝損害”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若單純AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之間），則稱為“肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異?！?，不宜稱為“肝損害”；肝損害的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及分型3）肝損害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍數(shù)表示）：①肝細(xì)胞性肝損害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5；②膽汁淤積性肝損害：ALP≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2；③混合性肝損害：ALT≥2ULN，ALP≥2ULN，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。該標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）于1990年制訂一直沿用至今。藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，初次用藥后出現(xiàn)肝損害的潛伏期一般在5~90天內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可＜5天，慢代謝藥物（如胺碘酮）導(dǎo)致肝損害的潛伏期可＞90天；停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的潛伏期≤15天，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期≤30天。（2）停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，血清ALT峰值水平在8天內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30天內(nèi)下降≥50%（提示）；膽汁淤積性的血清ALP或T-Bil峰值水平在180天內(nèi)下降≥50%（提示）。藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)（3）排除其他病因或疾病所致肝損害（如酗酒，急性高血壓，心臟病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，膽道梗阻，懷孕及年齡因素等）。（4）再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性，有再次用藥后肝損害復(fù)發(fā)史，肝酶（主要為ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。符合前3項(xiàng)的可確診，如僅有2項(xiàng)符合，需再加上第4項(xiàng)，也可確診為DILI。以上為2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽疾病協(xié)作組制定的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中最新標(biāo)準(zhǔn)。容易引起DILI的藥物2003~2008年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)致DILI的藥物種類注：▲包括中草（成）藥及保健品；*包括甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物；△包括精神疾病用藥。

藥物種類綜合報(bào)道個(gè)案報(bào)道合計(jì)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%抗結(jié)核藥235927.75213167.80449038.56中藥▲184821.7459318.87244120.97抗生素117613.84140.45119010.22解熱鎮(zhèn)痛藥6317.42270.866585.65甲狀腺藥物*3614.252969.426575.64抗腫瘤藥物5776.79591.886365.46神經(jīng)系統(tǒng)用藥△2963.48002962.54免疫抑制劑2432.8650.162482.13心血管疾病用藥1601.88140.451741.49其他藥物2983.5110.032992.57總計(jì)8500100314310011643100DILI的易患因素因素影響藥物年齡＞60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮兒童多見丙戊酸鈉、水楊酸類性別女性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多見阿莫西林/克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)某些草藥部分與劑量有關(guān)抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遺傳家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類與HLA明顯有關(guān)阿莫西林/克拉維酸線粒體缺陷丙戊酸鈉酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對(duì)乙酰氨基酚肝病增加肝損傷甲氨喋呤糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺類腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺類對(duì)乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安DILI的發(fā)生機(jī)制DILI的機(jī)制可分為藥物直接毒性（非免疫機(jī)制），代謝異常，過敏反應(yīng)（免疫機(jī)制）3種。以上3種機(jī)制引發(fā)一相酶CYP、二相酶GSH、脂質(zhì)過氧化及肝細(xì)胞受損，四個(gè)環(huán)節(jié)的反應(yīng)。DILI的發(fā)生機(jī)制藥物直接毒性：藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具有可預(yù)測(cè)性，如氯丙嗪和異煙肼發(fā)生率為0.5%~2%。特異體質(zhì)性：藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損害，這與藥物劑量無(wú)關(guān)，具有不可預(yù)測(cè)性，多伴有過敏癥狀1~8周，甚至停藥后3~4周出現(xiàn)。代謝異常性：與個(gè)體CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長(zhǎng)可達(dá)1年），與藥物劑量無(wú)關(guān)。存在CYP遺傳缺損者，即使用常規(guī)劑量藥物也會(huì)出現(xiàn)肝損害。發(fā)病機(jī)制可互相重疊。DILI分型與臨床表現(xiàn)急性肝損害：急性肝損害分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，該分型由CIOMS建立，由FDA藥物肝毒性委員會(huì)修訂。1）肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損害是DILI的主要表現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的常見藥物有阿司匹林、非甾體抗炎藥、噻嗪類、降脂藥、磺胺類、利福平、異煙肼等。該類型臨床上最常見，與急性病毒性肝炎相似。一般分為：①肝炎型：主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀等，ALT、AST、膽紅素升高及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多見于感染性疾病，尤其是孕婦服用或靜脈短期（3~5天）使用大劑量四環(huán)素（＞3g/d）以后?？杀憩F(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，肝腎功能異常，病死率極高。DILI分型與臨床表現(xiàn)2）膽汁淤積型：引起膽汁淤積的藥物主要是辜酮類激素、口服避孕藥及環(huán)孢素A等，可使肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞。臨床常表現(xiàn)為先有乏力、發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及ALP增高，γ-GT和膽固醇升高，皮膚瘙癢，一般消化道癥狀較輕。3）混合型：大多是機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、秋水仙堿等，以肝實(shí)質(zhì)損害為主，伴有不同程度膽汁淤積。DILI分型與臨床表現(xiàn)慢性肝損害1）慢性肝炎型：臨床常見乏力、食欲差、腹脹、肝區(qū)隱痛、消瘦、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、血清IgG、IgM增高、抗核抗體陽(yáng)性等，黃疸與肝衰竭的表現(xiàn)可急劇出現(xiàn)，也可逐漸進(jìn)展，如未能及時(shí)診斷可發(fā)展為肝硬化。2）肝硬化：藥物誘發(fā)的肝硬化臨床表現(xiàn)變異很大，有時(shí)僅為偶然從系統(tǒng)的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，如長(zhǎng)期應(yīng)用甲氨喋呤的患者，經(jīng)肝活檢后證實(shí)為肝硬化者。患者可表現(xiàn)為黃疽、腹水、肝腫大、門靜脈高壓癥及肝性腦病等。生化方面可有轉(zhuǎn)氨酶中度升高，出現(xiàn)低白蛋白血癥和低凝血酶原血癥等。DILI分型與臨床表現(xiàn)3）慢性膽汁淤積型：藥物誘發(fā)的慢性淤膽是指在停用致病藥物之后黃疽持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達(dá)1年，包括有ALP和γ-GT增高的無(wú)黃疸性淤膽的患者。臨床表現(xiàn)為黃疸慢性進(jìn)行性加重，皮膚瘙癢，直接膽紅素升高>60％，膽固醇亦升高。4）脂肪肝型：多見于長(zhǎng)期較大劑量服