肺癌的早期診斷與治療

肺癌的早期診療與治療吐故納新肺癌的早期診療與治療新進(jìn)展現(xiàn)在發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌，其發(fā)病率和死亡率在世界范疇內(nèi)居高不下，占全部腫瘤死亡事件的17.6%，成為腫瘤死亡的最重要因素；70%以上的肺癌患者在初次就診時(shí)已經(jīng)處在中晚期，5年生存率不到15%。近來的研究進(jìn)展提高了早期肺癌的檢出率，改善了肺癌患者的生存質(zhì)量。早期診療：提高肺癌的早期診療率，改善肺癌患者的預(yù)后Ⅰ期肺癌通過外科手術(shù)治療后，部分患者能夠獲得較長的生存期，但多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已為不可治愈的晚期，因此，肺癌的早期診療是提高肺癌治愈率與預(yù)后的核心。那么如何做到肺癌早期診療？肺癌早期診療的手段有哪些？近年來，由于生物學(xué)和影像學(xué)等領(lǐng)域的理論與技術(shù)進(jìn)展，肺癌的早期診療已成為可能。1.胸片檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)節(jié)的程度是直徑不不大于1厘米，而此時(shí)腫瘤可能已經(jīng)侵犯支氣管上皮和血管上皮。同普通胸片相比，胸部CT在發(fā)現(xiàn)外周肺病變方面更加有效。文獻(xiàn)報(bào)道，低劑量CT檢出肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的敏感性是普通胸片的10倍?，F(xiàn)在，日本和美國已應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行肺癌篩查研究。研究證明，同以往的應(yīng)用胸部X線加痰細(xì)胞學(xué)檢查相比，低劑量CT能夠發(fā)現(xiàn)更多的肺癌，經(jīng)CT篩查的可切除的早期肺癌更多。因此有學(xué)者建議，不不大于60歲的吸煙者需每年作低劑量螺旋CT篩查。2.經(jīng)皮細(xì)針針吸活檢在診療肺部惡性結(jié)節(jié)方面極精確，敏感性70％～100％，但為有創(chuàng)性檢查，有一定的并發(fā)癥，如氣胸和咯血等。3.痰細(xì)胞學(xué)檢查就是運(yùn)用痰液檢查尋找癌細(xì)胞，特別是多次痰檢，對(duì)診療來源于大氣管的中心性腫瘤，如鱗癌和小細(xì)胞癌是有協(xié)助的。來源于小氣管的外周性腫瘤，如腺癌，特別是直徑2厘米者，僅偶然可被痰檢發(fā)現(xiàn)，但卻有重要意義。痰檢篩查早期肺癌的敏感性是20％～30％。痰細(xì)胞學(xué)檢查最大優(yōu)勢(shì)在于無創(chuàng)，被檢者易于接受，但其最大的局限性在于其陽性率仍有待提高。近年來，一種新的液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)被應(yīng)用于痰檢，在取材細(xì)胞分離涂片、背景以及細(xì)胞構(gòu)造觀察上都較傳統(tǒng)的辦法有很大改善，敏感性和精確率有明顯提高。4.普通纖維支氣管鏡是獲得肺癌組織學(xué)證據(jù)最慣用的診療工具，然而在診療早期肺癌方面卻有局限性，由于這些病變?nèi)庋垭y以判斷。自發(fā)性熒光支氣管鏡（autofluorescencebronchoscopy,AFB）可明顯提高癌前病變和原位癌的檢出率，在肺癌高位人群的篩查和隨訪中可能起重要作用。肺癌的發(fā)生發(fā)展是一種多基因參加、多階段發(fā)生、長時(shí)間形成的復(fù)雜病變過程。從理論上講，分子病理學(xué)變化貫穿了人肺癌變的全過程，因此，它們應(yīng)當(dāng)作為監(jiān)測(cè)肺癌發(fā)生發(fā)展的指標(biāo)。但現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)科學(xué)手段尚局限性以精確地、及時(shí)地認(rèn)識(shí)癌變發(fā)生早期地的分子病理學(xué)變化及其基本規(guī)律，加之取材困難，這些都是肺癌早期診療困難的核心?？傊?，一旦發(fā)現(xiàn)肺部的異常體現(xiàn)，只要不能完整排除肺癌的診療，就應(yīng)當(dāng)采用十分主動(dòng)的態(tài)度，盡早明確診療。只要能早期發(fā)現(xiàn)，盡早采用手術(shù)為主的綜合治療，多數(shù)患者能獲得較好的療效。精確分期：對(duì)的治療方案實(shí)施的前提抱負(fù)的TNM分期辦法應(yīng)當(dāng)既反映患者的真實(shí)狀況，又不會(huì)對(duì)患者造成明顯的傷害，并含有能夠接受的敏感性和特異性。1997年第5版TNM分期系統(tǒng)的數(shù)據(jù)大多數(shù)來源于美國的M.D.Anderson癌癥中心，而年第7版的數(shù)據(jù)來源于全世界19個(gè)國家的100869例肺癌患者的資料，因此含有較廣泛的代表性。第7版TNM分期辦法將T1分為T1a（2cm）、T1b(2cm,3cm)；將T2分為T2a(3cm,5cm)、T2b(5cm,7cm)；將7cm者定義為T3。原發(fā)性腫瘤所在的肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，預(yù)后與其它T4相似，將原發(fā)性腫瘤所在肺葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)定義為T3，非原發(fā)性腫瘤同側(cè)肺葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)定義為T4。新的分期系統(tǒng)采用了IASLCmap的最新的淋巴結(jié)分組的定義，對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)規(guī)定了明確的解剖學(xué)界限。有關(guān)M分期的修訂，發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液和對(duì)側(cè)肺內(nèi)結(jié)節(jié)5年生存率相似，均為2%，定義為M1a,其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為M1b。將來腫瘤治療發(fā)展方向在肺癌治療領(lǐng)域，隨著分子生物學(xué)的不停發(fā)展、藥品眼界的不停進(jìn)一步，肺癌多學(xué)科的綜合治療、分子靶向藥品治療以及肺癌的個(gè)體化治療都已經(jīng)獲得了長足的進(jìn)步，肺癌患者的生存期得到了明顯的改善。術(shù)后輔助化療靶向藥品作為術(shù)后輔助化療的臨床隨機(jī)研究均顯示以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療有效。近來一項(xiàng)META分析對(duì)近年來實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做了一種總結(jié)，共納入患者4585例，中位隨訪時(shí)間為5.2年，其術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的5年絕對(duì)生存優(yōu)勢(shì)為5.4%（P=0.005）。靶向藥品治療與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥品（抗代謝藥、紫杉醇類、長春堿類和烷化類）不同，分子靶向治療能夠特異性的作用于腫瘤細(xì)胞的某個(gè)特定位點(diǎn)，高度選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞而不殺傷獲僅極少損傷正常細(xì)胞。靶向治療藥品最大的特點(diǎn)是安全性和耐受性極好，毒副作用輕微，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。1.以EGFR為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療表皮生長因子受體(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的體現(xiàn)產(chǎn)物。40%~80%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)過分體現(xiàn)EGFR。EGFR與配體形成二聚體能激活酪氨酸激酶(TK)，使腫瘤細(xì)胞增殖分裂和永生化，因此現(xiàn)在針對(duì)EGFR的靶向治療在肺癌治療領(lǐng)域中運(yùn)用廣泛。吉非替尼（gefitinib）吉非替尼是一種可口服的EGFRTK小分子克制劑，重要使癌細(xì)胞阻滯于G1期。兩項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：IDEAL1和IDEAL2在年完畢。正是這兩項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)的成果促使美國食品與藥品管理局(FDA)在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)尚未完畢的時(shí)候就快速同意了吉非替尼作為NSCLC的三線治療藥品。吉非替尼用于治療NSCLC起效快(日本一項(xiàng)研究中77%的EGFR突變患者在1月內(nèi)見效)，效果客觀(80%的患者可見腫瘤縮小)。厄洛替尼(特羅凱，erlotinib)厄洛替尼是一種有效、可逆、選擇性HER1/EGFRTK克制劑。一項(xiàng)大樣本Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(BR.21)顯示，晚期NSCLC患者接受厄洛替尼單藥治療后在中位生存期、無疾病進(jìn)展期(PFS)、疾病緩和期方面均較安慰劑組明顯延長；1年生存率、緩和率(CR+PR)明顯提高。該項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)讓人們看到了厄洛替尼單藥口服在難治性晚期NSCLC治療中的價(jià)值。厄洛替尼聯(lián)合化療用于一線治療與否同樣有效？有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(TALENT和TRIBUTE)，前者以卡鉑和紫杉醇，后者以順鉑和吉西他濱為基礎(chǔ)聯(lián)合厄洛替尼與安慰劑組比較，成果提示，在緩和率和生存期等方面，聯(lián)合方案沒有顯示出優(yōu)越性?，F(xiàn)在聯(lián)合方案不作為一線治療的推薦方案。厄洛替尼對(duì)哪些患者治療效果更加好？Perez-Soler等認(rèn)為這與吉非替尼類似，不吸煙、女性、腺癌(特別是肺泡細(xì)胞癌)患者對(duì)厄洛替尼治療更敏感，厄洛替尼治療后皮疹出現(xiàn)程度與緩和率、生存期呈正有關(guān)，而這一點(diǎn)在吉非替尼研究中尚未得到證明。伊馬替尼(格列衛(wèi)，imatinib)伊馬替尼是一種TKc-kit克制劑，近來一項(xiàng)含68例患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，研究伊馬替尼聯(lián)合化療在進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌一線治療中的作用。卡鉑+伊立替康+伊馬替尼用于受試患者，成果緩和率為66%，PFS為5.7個(gè)月，中位生存期為6.3個(gè)月，3度和4度粒細(xì)胞缺少癥分別為10%和6%，提示伊馬替尼聯(lián)合化療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌安全有效。2．以肺癌血管生成為靶點(diǎn)的靶向治療血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在原發(fā)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數(shù)人體腫瘤組織中(涉及肺癌)，VEGF的體現(xiàn)大大高于其它正常組織。貝伐單抗(Avastin，bevacizumab)貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(ECOG-E4599)中，將NSCLC患者隨機(jī)分入接受一線化療藥品。成果發(fā)現(xiàn)接受貝伐單抗治療組的有效率(27%對(duì)10%)、PFS和穩(wěn)定時(shí)都明顯優(yōu)于對(duì)照組，總生存期從10.2月提高到12.5月。因此，美國FDA同意貝伐單抗聯(lián)合含鉑的新藥兩藥方案作為原則的一線治療方案。該研究成果變化了NSCLC一線治療原則方案，意義深遠(yuǎn)，引發(fā)廣泛關(guān)注。Zactima(ZD6474)ZD6474是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，含有較高的溶解度和生物活性作用，能選擇性克制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，并對(duì)EGFR也有一定程度的克制。舒尼替尼(Sunitinib)舒尼替尼是一種小分子TK克制劑(TKI)，能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合，克制信號(hào)傳導(dǎo)。該藥重要由肝臟代謝，有較長的半衰期(40小時(shí))，但卻沒有累積效應(yīng)。索拉非尼(多吉美，sorafenib)索拉非尼既能克制Raf激酶，還能克制VEGFRs，涉及VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。血管內(nèi)皮抑素(恩度，endostatin)血管抑素及內(nèi)皮抑素是新發(fā)現(xiàn)的高效、特異血管克制因子?，F(xiàn)在，多數(shù)抗血管生成的治療方法尚處在實(shí)驗(yàn)研究或臨床試用階段，還存在著不少問題。如用抗血管生成治療后，腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生耐受性，停止用藥后，腫瘤便又開始復(fù)發(fā)生長