肝硬化合并門靜脈血栓的抗凝治療進展

肝硬化合并門靜脈血栓的抗凝治療進展門靜脈血栓（PVT）是肝硬化的并發(fā)癥之一，普通這些患者合并凝血功效異常，部分患者甚至合并食管胃靜脈曲張破裂出血（EVB），PVT發(fā)生后如何治療往往讓臨床醫(yī)師難以抉擇。PVT的危險因素可分為腹部因素和全身性因素兩類，肝硬化的患者易發(fā)生PVT?，F(xiàn)在較常使用的抗凝藥品涉及華法林、低分子肝素和新型口服抗凝藥等，抗凝時應根據(jù)患者狀況行個體化治療。PVT合并EVB的患者須行內(nèi)鏡下曲張靜脈根除治療，以減少抗凝過程出血風險。該文就肝硬化合并PVT的發(fā)病機制、抗凝決策、治療藥品和合并EVB時的抗凝治療作一綜述。【Abstract】Portalveinthrombosis（PVT）isoneofthecomplicationsoflivercirrhosisThesepatientsareconstantlycomplicatedwithcoagulationdisorders，andpartialpatientsevensufferfromeasophagogastricvaricealbleeding（EVB）ItisachallengeforthephysicianstochoosetheappropriatetreatmentforPVTTheriskfactorsofPVTcanbedividedintoabdominalandsystemicriskfactorsPatientswithlivercirrhosisarelikelytodevelopPVTCurrently，commonlyusedanticoagulantagentsincludewarfarin，lowmolecularweightheparin（LMWH）andneworalanticoagulants（NOAC）areoftenusedIndividualinterventionsshouldbeimplementedforanticoagulationtherapyPVTpatientscomplicatedwithEVBshouldundergoendoscopiceradicationofvaricesbyligationtoreducetheriskofhemorrhageduringanticoagulationtherapyThisarticlesummarizedthepathogenesis，anticoagulationdecisionandtherapeuticagentsoflivercirrhosiscomplicatedwithPVT，aswellasanticoagulationtherapywhenpatientsarecomplicatedwithEVB【Keywords】Livercirrhosis；Portalveinthrombosis；Anticoagulationtreatment；Neworalanticoagulant門靜脈供應了肝臟約70%的血流，對維持肝臟的正常生理功效含有重要的意義，門靜脈血栓（PVT）是指門靜脈主干和（或）其分支內(nèi)血栓形成。PVT的危險因素可分為腹部因素和全身性因素兩類，腹部因素涉及：①肝硬化；②肝膽系腫瘤；③腹腔內(nèi)感染或炎癥，如胰腺炎、膽囊炎、憩室炎、闌尾炎、炎癥性腸病等；④門靜脈系統(tǒng)損傷，如脾切除術(shù)、腹部外科手術(shù)、臍靜脈插管等。全身性因素涉及：①基因因素，如凝血因子VLeiden突變、凝血因子ⅡG0A突變、抗凝血酶缺點、蛋白C缺點、蛋白S缺點、JAK2V617F突變、MTHFRC677T突變等；②獲得性因素，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增殖性疾病、抗磷脂抗體綜合征、口服避孕藥、妊娠或圍生期、高同型半胱氨酸血癥、白塞病、惡性腫瘤等[34]。流行病學資料表明肝硬化患者有較高的血栓形成風險，特別在失代償期后來，其發(fā)生率為5%～20%，合并肝癌患者的PVT風險更高[5]。美國一項研究表明代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者的靜脈栓塞風險比普通人群分別高21%和39%，在45歲下列的人群中較為明顯[6]。其中肝硬化患者PVT發(fā)生率很高（OR=171，95%CI111～264），發(fā)生近端深靜脈血栓和肺栓塞的風險也增加。肝硬化患者經(jīng)常伴有凝血功效異常，不少患者隨著食管胃靜脈曲張，甚至合并食管胃靜脈曲張破裂出血（EVB），發(fā)生PVT后如何解決對臨床醫(yī)師來說是一項挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在可選擇的治療方式有：藥品抗凝治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）、局部或全身性溶栓、外科手術(shù)取栓等，其中前兩種治療方式較常使用。TIPS用于肝硬化合并PVT治療的技術(shù)規(guī)定高，手術(shù)難度大、風險高，另外術(shù)后可能發(fā)生的支架內(nèi)血栓形成、肝性腦病等并發(fā)癥也限制了其在臨床的推廣?，F(xiàn)在多主張藥品抗凝治療作為肝硬化合并PVT的治療首選，對抗凝效果不佳的患者可考慮行TIPS。本文就肝硬化合并PVT的發(fā)病機制、抗凝決策、治療藥品和合并EVB時的抗凝治療作一綜述。一、肝硬化患者PVT的發(fā)病機制肝硬化發(fā)生后門靜脈壓力升高，門靜脈系統(tǒng)血流緩慢，為血栓形成提供條件。同時肝臟合成功效下降，除vWF因子和凝血因子Ⅷ外，大部分凝血因子合成減少；同時抗凝因子如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶等的合成也減少[7]。患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)處在一種復雜的再平衡，常規(guī)的凝血功效檢查不能反映真實的凝血功效，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）延長、低纖維蛋白只能反映凝血因子的缺少[8]。另外，部分人群中存在凝血因子VLeiden突變、凝血因子ⅡG0A突變等，可造成凝血因子活性增加，增加血栓形成風險[9]。肝內(nèi)星狀細胞激活、門靜脈高壓、脾切除術(shù)后和自發(fā)性腹膜炎所致內(nèi)毒素血癥等均可造成門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)皮損傷增進血栓形成。對照Virchow三要素，肝硬化患者含有血栓形成的危險因素，PVT發(fā)生風險高[10]。急性PVT的臨床體現(xiàn)有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等，如果累及范疇廣泛出現(xiàn)腸系膜上靜脈栓塞時，腹痛癥狀往往較激烈，可伴有血壓下降，嚴重者可死亡。慢性PVT的癥狀不典型，部分患者可無明顯臨床癥狀。少數(shù)PVT患者可發(fā)生門靜脈海綿樣變，常伴有門靜脈高壓的體現(xiàn)，如EVB、脾臟腫大和腹水等[11]。肝硬化患者發(fā)生PVT的風險較高，43%的PVT患者沒有臨床癥狀，因此有篩查PVT的必要[12]。PVT可影響肝移植手術(shù)，肝移植候選人群建議每3個月篩查一次。彩色多普勒超聲和腹部增強CT是慣用的檢查手段，含有較高的敏感性和特異性。彩色多普勒超聲對門脈主干和肝內(nèi)分支的血栓含有較高精確性，還能夠提供門靜脈血流狀況和方向。超聲檢查簡便易行，費用低，無需使用造影劑、無放射性，適合篩查和重復隨訪檢查。腹部增強CT能夠顯示腸系膜上靜脈及其分支狀況，還能提供門靜脈側(cè)支分流道形成狀況，可提供比超聲檢查更為全方面的門靜脈血流信息[13]。二、肝硬化合并PVT的抗凝決策肝硬化合并PVT與否抗凝讓臨床醫(yī)師難以抉擇，這部分人群基礎PT延長，血小板下降，有些甚至是由于EVB入院。同時，失代償期肝硬化患者基礎國際原則化比率（INR）超出20的為數(shù)不少，如果使用華法林抗凝，通過監(jiān)測INR來指導用量不可行。另外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分患者未行抗凝治療，也可自發(fā)再通。近年來肝硬化合并PVT已成為研究熱點，越來越多的臨床研究支持肝硬化合并急性PVT和PVT進展的患者行抗凝治療。首先，肝硬化患者發(fā)生PVT的風險比普通人群高。隨著疾病進展，發(fā)生風險逐年增高。PROLIVER研究表明1/5肝硬化患者會發(fā)生PVT，肝功效越差、年紀越大的患者風險越大，既往發(fā)生PVT的患者再發(fā)風險更高（OR值為742）[14]。另首先，肝硬化合并PVT的患者抗凝治療與未抗凝的患者相比，血栓再通率高，血栓進展風險減少。有學者對肝硬化合并PVT抗凝治療有關文獻行Meta分析，發(fā)現(xiàn)抗凝治療出血發(fā)生率為33%，血栓再通率為666%，其中完全再通率為415%；抗凝組和未抗凝組血栓完全再通OR值是416，血栓進展OR值是0061[15]。同時，抗凝治療安全，不增加出血風險。Loffredo等[16]回想了6項提及抗凝治療出血的臨床研究，抗凝組和未抗凝組之間大出血事件和輕微出血事件的發(fā)生率無明顯差別。其中4項研究提及EVB，抗凝組EVB的例數(shù)更少（P=004）?？鼓委熀驟VB減少可能與抗凝后門靜脈血栓消退，門脈壓力下降有關。門靜脈壓力下降后食管靜脈曲張緩和，自發(fā)破裂出血的機會減少。祁興順等[17]提出對于肝硬化合并PVT的患者如果無門靜脈高壓癥狀，Yerdel分級1級予以臨床觀察、隨訪，血栓進展時予以抗凝治療；Yerdel分級2級及以上建議抗凝治療。對于有門靜脈高壓癥狀的患者，內(nèi)鏡下治療、放腹水等解決后予抗凝治療。更新的BavenoVI指南增加了有關肝硬化門靜脈血栓與抗凝治療的內(nèi)容，對于等待肝移植的患者如果出現(xiàn)門靜脈主干或進展性血栓推薦抗凝治療[18]。對非肝移植的肝硬化患者，如血栓進展至腸系膜靜脈或存在易栓高危因素，可考慮抗凝。三、抗凝治療的藥品抗凝藥品普通選擇華法林和低分子肝素（LMWH），近來幾年新型口服抗凝藥品（NOAC）也在臨床嘗試使用，現(xiàn)分述以下[19]。1華法林重要作用于維生素K依賴的凝血因子，通過拮抗維生素K來達成克制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的合成，使其無法發(fā)揮正常的凝血功效，在臨床上廣泛用于血栓有關疾病的防止與治療[20]。Chung等[21]在肝硬化門靜脈血栓形成患者中使用華法林抗凝，通過4個月治療，華法林組14例患者中11例出現(xiàn)部分或完全再通，而未抗凝組14例患者只有5例獲得再通。Chen等[2]在30例肝硬化合并門靜脈血栓的患者中使用華法林抗凝，門靜脈血栓改善、血栓無進展和血栓進展的概率分別為682%、136%和182%，而未抗凝組門靜脈血栓改善、血栓無進展和血栓進展的概率分別為250%、375%和375%，抗凝組血栓再通的效果明顯好于未抗凝組。抗凝組和未抗凝組1年后肝功效失代償?shù)母怕氏喾Q，提示華法林抗凝對延緩肝功效進展可能沒有協(xié)助。故意思的是，他們的研究中還包含18例合并門靜脈海綿樣變的患者，通過抗凝后有2例患者門靜脈海綿樣變消失，可能與抗凝治療后門靜脈主干血流恢復，血流重新由門靜脈主干入肝有關。華法林用于肝硬化患者抗凝普通由25mg/d開始，目的INR為2～3，根據(jù)INR監(jiān)測成果調(diào)節(jié)劑量。有部分失代償肝硬化患者抗凝治療開始前INR已升高，通過監(jiān)測INR來指導華法林用量的方法難以實施，凝血酶生成實驗或血栓彈力圖可能有助于監(jiān)測華法林的療效和指導劑量調(diào)節(jié)[22]。華法林口服給藥，使用方便，一旦過量可使用維生素K、新鮮血漿等逆轉(zhuǎn)。服藥期間需要親密監(jiān)測凝血功效，以維持目的INR。然而若肝病病情進展時，無法判斷是肝功效異常還是華法林造成的INR升高。同時華法林通過肝臟代謝，肝功效異常時藥品半衰期延長。除了個人體質(zhì)外，多個藥品、食物可干擾華法林代謝，造成其抗凝作用存在個體差別。2LMWHLMWH是普通肝素的裂解片段，重要作用于凝血因子Xa。低分子肝素抗凝血因子Xa的活性強于普通肝素，而對凝血因子Ⅱa的活性影響較小，使用期間能夠無需監(jiān)測凝血功效。Amitrano等[23]在28例肝硬化合并PVT的患者中使用依諾肝素200U/（kg·d）抗凝，對于合并食管靜脈曲張出血的患者行套扎治療后抗凝?？鼓委?個月后完全再通的患者占333%，部分再通的占50%，治療無反映的為167%。在部分再通的患者中繼續(xù)抗凝，857%的患者獲得完全再通?？傮w的完全再通率為75%，平均再通時間為65個月。在治療的過程中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，LMWH用于肝硬化PVT的患者安全、有效。Cui等[24]在65例合并PVT的乙肝肝硬化患者中使用依諾肝素抗凝，通過6個月的治療785%的患者獲得完全或部分再通，ChildPugh評分和治療無反映的患者相比有下降（P＜005）。依諾肝素100U/kg每12h皮下注射組出血的比例低于依諾肝素150U/kg每24h皮下注射組（64%vs235%），2組患者治療過程中均未發(fā)生EVB，重要的出血事件為注射部位出血、鼻衄和血尿。初始治療時有4名患者的血小板計數(shù)低于50×109/L，在6個月的治療過程中這些患者未發(fā)生出血事件。血小板計數(shù)低的患者使用低分子肝素抗凝可能也是安全的，但需要大樣本的研究來證明。在普通患者中監(jiān)測AntiXa水平可用于指導LMWH的劑量，然而在肝硬化患者卻不合用。肝硬化患者使用原則劑量LMWH后，其AntiXa水平往往低于推薦值，低估了其抗凝效果。肝功效越差，抗凝治療后AntiXa水平越低。這種現(xiàn)象可能與肝硬化患者體內(nèi)ATⅢ下降有關。肝功效越差，ATⅢ水平越低，治療后測得的AntiXa水平也越低[25]。LMWH含有良好的安全性，一旦出血及時停用，其抗凝效應短時間內(nèi)可逆轉(zhuǎn)。但它使用不方便，需要皮下注射給藥，患者依從性偏差。LMWH藥品半衰期比普通肝素長，在腎功效不全的患者中需注意調(diào)節(jié)劑量。3NOAC作用于凝血途徑的兩個重要靶點凝血因子Xa或凝血因子Ⅱa，通過克制其活性來發(fā)揮抗凝作用。在美國已上市的NOAC涉及凝血因子Ⅱa克制劑達比加群（dabigatran）和凝血因子Xa克制劑阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）和依度沙班（edoxaban）[26]。除依度沙班外，其它3種NOAC在中國均已上市。達比加群、利伐沙班和依度沙班重要通過腎臟代謝，超出50%的藥品通過腎臟去除，腎功效不全的患者需調(diào)節(jié)劑量[27]。出于安全性考慮，現(xiàn)在NOAC治療肝硬化合并PVT的臨床研究絕大部分在肝功效ChildPughA級和B級患者中進行，其安全性和傳統(tǒng)抗凝藥品華法林、LMWH相仿，不增加出血風險[28]。VALDIG組織的一項由17個研究中心參加的臨床研究，共納入94例患者，其成果證明NOAC治療PVT在肝硬化和無肝硬化的患者中同樣安全有效。該研究使用的NOAC涉及利伐沙班、達比加群和阿哌沙班，其中使用利伐沙班的患者占80%以上，發(fā)生的出血事件涉及下消化道出血、門脈高壓性胃病出血、鼻衄和套扎治療后出血等。需要注意的是參加該研究的肝硬化患者根據(jù)肝功效的狀況調(diào)節(jié)了藥品劑量，肝硬化組的藥品平均劑量低于無肝硬化組[19]。NOAC有特異性的拮抗藥品，美國上市的Idarucizumab可在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用。Andexanetalfa現(xiàn)在處在臨床研究階段，它可快速逆轉(zhuǎn)凝血因子Xa克制劑阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝作用，另外還含有逆轉(zhuǎn)肝素和LMWH抗凝作用的能力[30]。另一種處在臨床研究階段的藥品Aripazine更為強大，可逆轉(zhuǎn)現(xiàn)在上市的全部NOAC、肝素和LMWH的抗凝作用。NOAC使用方便，口服給藥，每日1次或2次，無需監(jiān)測凝血功效。萬一過量造成大出血，可使用特異性拮抗藥品快速逆轉(zhuǎn)其抗凝作用，含有華法林和LMWH的優(yōu)點。即使現(xiàn)在使用經(jīng)驗有限，價格較貴，但隨著此后大規(guī)模臨床實驗的開展，藥品費用的下降，NOAC含有較好的應用前景。四、合并EVB時的抗凝時機肝硬化患者合并PVT并出現(xiàn)EVB時，何時開始抗凝治療現(xiàn)在沒有明確結(jié)論。Chen等[2]在一級或二級防止開始后即使用華法林抗凝，在他們的研究中30例患者中有4例因消化道出血需要住院治療。Amitrano等[23]和Cui等[24]對合并EVB的患者行套扎治療根除、服用非選擇性β受體阻滯劑（NSBB），其后使用依諾肝素抗凝，未報道治療過程中發(fā)生消化道出血。以上研究表明曲張靜脈根除后再行抗凝治療，消化道出血的風險減少。然而對于Yerdel分級2級及以上或在等待抗凝的過程血栓進展的患者，在曲張靜脈未完全根除前予抗凝治療將有助于恢復門靜脈血流，減少門靜脈壓力，緩和食管胃靜脈曲張，對患者可能有更大的獲益。另外，有學者提出NSBB減慢門靜脈血流可能會增進PVT進展，單一使用內(nèi)鏡下根除曲張靜脈防止出血可能更為適宜。內(nèi)鏡下套扎治療含有一定的出血風險，術(shù)后套扎部位潰瘍出血的發(fā)生率為36%～15%，出血后病死率達28%～52%[31]。合并PVT的肝硬化患者套扎后抗凝的研究有限，F(xiàn)rancoz等（）曾在合并PVT等待肝移植的肝硬化患者中第一次套扎治療后即開始抗凝，使用LMWH序貫華法林的治療方略，19例患者中有1例在治療過程中出現(xiàn)套扎后潰瘍出血，予保守治療后癥狀緩和。對于血栓進展風險高的患者早期使用LMWH抗凝，在曲張靜脈根除后使用口服華法林或NOAC抗凝可能是相對安全的治療方案。肝硬化患者行內(nèi)鏡治療屬高風險操作，已使用抗凝藥品的患者內(nèi)鏡治療前有關藥品管理可參考年制訂的英國胃腸病學會和歐洲胃腸內(nèi)鏡學會指南，術(shù)前LMWH停用24h以上、華法林停用5d以上、NOAC停用48h以上，術(shù)后復用的時間需根據(jù)病情來決定。五、總結(jié)肝硬化患者體內(nèi)的凝血系統(tǒng)是抗凝因子、促凝因子和纖溶系統(tǒng)的復雜再平衡，和普通人群相比PVT發(fā)生風險高。肝硬化合并PVT的部分患者需要抗凝，抗凝治療安全、有效，其療程最少需要6個月?？鼓Ｖ购驪VT復發(fā)率為35%，部分患者可能需終身抗凝[1]。華法林、LMWH和NOAC都有各自的優(yōu)缺點，需根據(jù)患者的具體狀況來選擇。鑒于肝硬化患者存在凝血功效異常，甚至合并食管胃靜脈曲張，抗凝治療前需要與患者及家眷充足溝通，告知抗凝治療的必要性、風險和獲益，獲得知情和理解?？鼓氨仨毿形哥R檢查評定食管胃靜脈曲張狀況，合并中、重度靜脈曲張的患者內(nèi)鏡下根除曲張靜脈后行抗凝治療可減少抗凝過程中出血事件。參考文獻[1]LeonardiF，MariaN，VillaEAnticoagulationincirrhosis：anewparadigm？ClinMolHepatol，，23（1）：1321[2]ChenH，LiuL，QiX，HeC，WuF，F(xiàn)anD，HanGEfficacyandsafetyofanticoagulationinmoreadvancedportalveinthrombosisinpatientswithlivercirrhosisEurJGastroenterolHepatol，，28（1）：8289[3]LoudinM，AhnJPortalveinthrombosisincirrhosisJClinGastroenterol，，51（7）：579585[4]HoekstraJ，JanssenHLVascularliverdisorders（Ⅱ）：portalveinthrombosisNethJMed，，67（2）：4653[5]QiXPortalveinthrombosis：recentadvanceAdvExpMedBiol，，906：229239[6]OgrenM，BergqvistD，BjrckM，AcostaS，SternbyNHHighincidenceofconcomitantvenousthromboembolisminpatientswithportalveinthrombosis：apopulationstudybasedon23796consecutiveautopsiesJThrombHaemost，，5（1）：198200[7]VallaDC，RautouPEThecoagulationsysteminpatientswithendstageliverdiseaseLiverInt，，35（Suppl1）：139144[8]BaccoucheH，LabidiA，F(xiàn)ekihM，MahjoubS，KaabiH，HmidaS，F(xiàn)ilaliA，RomdhaneNBHaemostaticbalanceincirrhosisBloodCoagulFibrinolysis，，28（2）：139144[9]QiX，LiH，LiuX，YaoH，HanG，HuF，ShaoL，GuoXNovelinsightsintothedevelopmentofportalveinthrombosisincirrhosispatientsExpertRevGastroenterolHepatol，，9（11）：14211432[10]ChawlaYK，BodhVPortalveinthrombosisJClinExpHepatol，，5（1）：2240[11]SharmaAM，ZhuD，HenryZPortalveinthrombosis：whentotreatandhow？VascMed，，21（1）：6169[12]LiewA，DouketisJPortalveinthrombosisinpatientswithcirrhosis：underdiagnosisandundertreatment？InternEmergMed，，11（8）：10371040[13]GueddiS，RighiniM，MezgerN，MorardI，KaiserL，GiostraE，BounameauxH，AngelilloScherrerAPortalveinthrombosisfollowingaprimarycytomegalovirusinfectioninanimmunocompetentadultThrombHaemost，，95（1）：199201[14]VioliF，CorazzaGR，CaldwellSH，PerticoneF，GattaA，AngelicoM，F(xiàn)arcomeniA，MasottiM，NapoleoneL，VestriA，RaparelliV，BasiliS；PROLIVERCollaboratorsPortalveinthrombosisrelevanceonlivercirrhosis：ItalianVenousThromboticEventsRegistryInternEmergMed，，11（8）：10591066[15]QiX，DeStefanoV，LiH，DaiJ，GuoX，F(xiàn)anDAnticoagulationforthetreatmentofportalveinthrombosisinlivercirrhosis：asystematicreviewandmetaanalysisofobservationalstudiesEurJInternMed，，26（1）：2329[16]LoffredoL，PastoriD，F(xiàn)arcomeniA，VioliFEffectsofanticoagulantsinpatientswithcirrhosisandportalveinthrombosis：asystematicreviewandmetaanalysisGastroenterology，，153（2）：480487[17]QiX，HanG，F(xiàn)anDManagementofportalveinthrombosisinlivercirrhosisNatRevGastroenterolHepatol，，11（7）：435446[18]deFranchisR；BavenoVIFacultyExpandingconsensusinportalhypertension：ReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop：StratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertensionJHepatol，，63（3）：743752[19]DeGottardiA，TrebickaJ，KlingerC，PlessierA，SeijoS，TerziroliB，MagentaL，SemelaD，BuscariniE，LangletP，GrtzenJ，PuenteA，MüllhauptB，NavascuèsC，NeryF，DeltenreP，TuronF，EngelmannC，AryaR，CacaK，PeckRadosavljevicM，LeebeekFWG，VallaD，GarciaPaganJC；VALDIGInvestigatorsAntithrombotictreatmentwithdirectactingoralanticoagulantsinpatientswithsplanchnicveinthrombosisandcirrhosisLiverInt，，37（5）：694699[20]鐘耀彬，陳安潮，周佩曉，楊偉民低劑量華法林防止心房顫動患者腦栓塞的臨床研究新醫(yī)學，，44（3）：173175[21]ChungJW，KimGH，LeeJH，OkKS，JangES，JeongSH，KimJWSafety，efficacy，andresponsepredictorsofanticoagulationforthetreatmentofnonmalignantportalveinthrombosisinpatientswithcirrhosis：apropensityscorematchinganalysisClinMolHepatol，，20（4）：384391[22]HugenholtzGC，NorthupPG，PorteRJ，LismanTIstherearationalefortreatmentofchronicliverdiseasewithantithrombotictherapy？BloodRev，，29（2）：127136[23]AmitranoL，GuardascioneMA，MenchiseA，MartinoR，ScaglioneM，GiovineS，RomanoL，BalzanoASafetyandefficacyofanticoagulationtherapywithlowmolecularweightheparinforportalveinthrombosisinpatientswithlivercirrhosisJClinGastroenterol，，44（6）：448451[24]CuiSB，ShuRH，YanSP，WuH，ChenY，WangL，ZhuQEfficacyandsafetyofanticoagulationtherapywithdifferentdosesofenoxaparinforportalveinthrombosisincirrhoticpatientswithhepatitisBEurJGastroenterolHepatol，，27（8）：914919[25]BechmannLP，SichauM，WichertM，GerkenG，KrgerK，HilgardPLowmolecularweightheparininpatientswithadvancedcirrhosisLiverInt，，31（1）：7