固體制劑仿制藥的研發(fā)流程

仿制藥的發(fā)展階段口服固體制劑，片劑

1口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控

通過對(duì)對(duì)照藥物的包材以內(nèi)成分的分析，獲取有關(guān)該對(duì)照藥物的基本信息①處方成份②生物等效性信息③其它

2口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

根據(jù)前述研究采用倒推法研究制劑工藝，包括對(duì)叁批不同批次對(duì)照藥物的評(píng)估①效價(jià)/純度②

雜質(zhì)分布曲線圖（相關(guān)物質(zhì)）③

含量均勻度④

重量差異⑤

溶出曲線⑥

崩解時(shí)間⑦

硬度和脆碎度

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

對(duì)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行基于系統(tǒng)的CGMP

審計(jì)①質(zhì)量系統(tǒng)②物料系統(tǒng)③設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)④生產(chǎn)系統(tǒng)⑤包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)⑥實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)

3口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

處方前研究①

針對(duì)原料藥發(fā)展合適的分析方法②雜質(zhì)參考標(biāo)準(zhǔn)（美國藥典或其他來源）③原料藥的特性和認(rèn)證，包括理化特征研究，如：溶出度，密度，顆粒粒徑分布，多態(tài)現(xiàn)象（任何與處方相關(guān)的屬性）④

輔料的技術(shù)規(guī)范（符合USP和NF標(biāo)準(zhǔn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法）輔料特性認(rèn)證，包括與原料藥的相容性研究

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

①原料藥和輔料供應(yīng)商的資格認(rèn)證，包括審計(jì)和對(duì)三種不同批次進(jìn)行的全面測(cè)試②建立可接受的原料藥及輔料標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的分析方法③

這些分析方法的驗(yàn)證和確認(rèn)④從現(xiàn)行GMP

的角度，準(zhǔn)備處方前研究報(bào)告或概括總結(jié)

4口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

處方開發(fā)①處方篩選（組成成份）以對(duì)照藥物配方和室內(nèi)研究為基礎(chǔ)）②

闡述制備仿制藥的原型產(chǎn)品（DP

）的初始過程（平臺(tái)）③闡述藥品的初始規(guī)范，包括藥品表面上的標(biāo)識(shí)，數(shù)字或圖形的安排。④生產(chǎn)一小批經(jīng)研究開發(fā)的藥品，并根據(jù)制成品規(guī)范對(duì)其進(jìn)行測(cè)試，這包括藥品雜質(zhì)分布評(píng)估，和對(duì)照藥物進(jìn)行比對(duì)，進(jìn)行溶出曲線研究⑤對(duì)藥品進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（最多3個(gè)月）來評(píng)估所研制配方的穩(wěn)定性。⑥

分析方法驗(yàn)證和確認(rèn)，包括通過藥品的強(qiáng)制降解研究，來表明所使用的分析方法能指示穩(wěn)定性。⑦容器密封系統(tǒng)（CCS）的挑選，包括樹脂組份，規(guī)范，測(cè)試方法，供應(yīng)商的DMF號(hào)等

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

1）正確記錄研究結(jié)果并寫下關(guān)于藥品制劑開發(fā)制備的報(bào)告或總結(jié)，以便支持對(duì)配方更進(jìn)一步的開發(fā)。2）準(zhǔn)備正確的分析方法驗(yàn)證方案和最終報(bào)告3）供應(yīng)商資格認(rèn)證，包括容器密封系統(tǒng)前三批次的測(cè)試

注意：強(qiáng)烈推薦在FDA

審批過程中應(yīng)用CCS即包裝容器及密封管理系統(tǒng)。

5口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

工藝?yán)斫?，特性及?yōu)化（放大

）

1）核對(duì)每個(gè)單元操作的關(guān)鍵參數(shù)，落實(shí)過程控制范圍，例如①

有關(guān)混合含量的均勻度的問題（混合時(shí)間是否關(guān)鍵？監(jiān)督混合含量均勻度的采樣計(jì)劃和采樣方法是什么？混合含量均勻度的分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？等等）②

干法工藝的最低檢測(cè)限（時(shí)間，溫度，等）③

壓片的重量差異控制④

等

2）可以生產(chǎn)一些不同產(chǎn)量規(guī)模的產(chǎn)品來用于研發(fā)。為支持任何經(jīng)確認(rèn)的關(guān)鍵參數(shù)和在線控制范圍，需要搜集足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。①

需建立藥品技術(shù)規(guī)范。

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

1）確定關(guān)鍵參數(shù)及其在線控制范圍的確認(rèn)的證明文件2）制備產(chǎn)品和工藝研發(fā)報(bào)告或總結(jié)，用于支持在中試和商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模中的生產(chǎn)中的關(guān)鍵參數(shù)及其控制范圍的確定

6口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

1）工程批或驗(yàn)證批的生產(chǎn)①

工程或驗(yàn)證批次生產(chǎn)的批記錄準(zhǔn)備②

審查起草的批記錄并且確保正確執(zhí)行了經(jīng)過驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)及其在線控制范圍。③

在此規(guī)模下，需要考慮制定一個(gè)綜合采樣計(jì)劃來收集更多的數(shù)據(jù)。④必須批量生產(chǎn)的片劑至少為100,000

片或者為市售批量的百分之十。⑤強(qiáng)烈建議使用將來會(huì)用到的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備來生產(chǎn)工程或驗(yàn)證批的產(chǎn)品。⑥最終的藥物發(fā)放檢測(cè)需要符合已建立的技術(shù)規(guī)范。

工程或驗(yàn)證批的生產(chǎn)是可選擇的，可以根據(jù)所進(jìn)行的研發(fā)

研究和公司的相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來決定。

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

1）

特定產(chǎn)品的驗(yàn)證主計(jì)劃必須在這個(gè)階段準(zhǔn)備。它將被用做開始進(jìn)行與產(chǎn)品相關(guān)認(rèn)證和驗(yàn)證工作的路線圖。2）以下工作必須在驗(yàn)證批或中試批生產(chǎn)前，根據(jù)驗(yàn)證主計(jì)劃來完成①

相關(guān)設(shè)備和系統(tǒng)（如：空調(diào)系統(tǒng)，水系統(tǒng)的驗(yàn)證）②在生產(chǎn)中需要用到的設(shè)備的驗(yàn)證（設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)）③

設(shè)備清潔驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備④

分析方法的驗(yàn)證

7口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

1）生物等效性的中試規(guī)模研究，以獲取內(nèi)部使用產(chǎn)品的生物等效信息①

使用工程或驗(yàn)證批的樣品②3至5個(gè)人的生物等效性數(shù)據(jù)和對(duì)照藥物的數(shù)據(jù)的對(duì)比

這也是可選項(xiàng)

8口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

生物批或申報(bào)批的準(zhǔn)備

1）按照CGMP規(guī)范生產(chǎn)生物批或申報(bào)批①

所執(zhí)行的批記錄應(yīng)當(dāng)包括每個(gè)單元操作的收益，最終藥品單元的生產(chǎn)和包裝，批流程數(shù)據(jù)和標(biāo)簽草案等信息

2）生物批的發(fā)放檢測(cè)和成品出廠合格證書的發(fā)行①

溶出曲線和對(duì)照藥物進(jìn)行對(duì)比（12個(gè)單元和5個(gè)治療點(diǎn)）②

根據(jù)已建立的規(guī)范進(jìn)行檢測(cè)

3）建立穩(wěn)定性方案①

測(cè)試時(shí)間點(diǎn)（

0,1,2,3月為加速測(cè)試0,3.6.9.12.18.24為長期條件下的穩(wěn)定性測(cè)試）②

如果需要，也需進(jìn)行中間條件測(cè)試③穩(wěn)定性測(cè)試屬性（外觀，純度，相關(guān)物質(zhì)，溶解，等等）

4）為達(dá)到提交的目的，需要執(zhí)行合適的藥品穩(wěn)定性測(cè)（至少在加速條件下進(jìn)行3個(gè)月）

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

最終藥品開發(fā)報(bào)告的準(zhǔn)備（或處方前研究，處方研究和工藝開發(fā)總結(jié)的綜合。）

備注：該報(bào)告是ANDA申報(bào)中藥物研發(fā)部分和質(zhì)量概述部分所需要的基本組成部分。

9口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

1）生物等效性研究①

使用生物批或申報(bào)批樣本同對(duì)照藥物作比較②

24至36個(gè)病人，交叉研究

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

1）生物等效性研究必須在臨床實(shí)驗(yàn)室里實(shí)行，這與FDA

的GLP要求相一致

10口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控

1）ANDA申請(qǐng)?zhí)峤晃募臏?zhǔn)備①以CTD格式來準(zhǔn)備ANDA申請(qǐng)

11口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

迎接批準(zhǔn)前檢查的準(zhǔn)備工作

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

1）通過在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)GM