黃體酮經陰道給藥與肌肉注射在輔助生殖技術中黃體支持治療的mea分析

黃體酮經陰道給藥與肌肉注射在輔助生殖技術中黃體支持治療的mea分析

自30多年前使用試管和其他人工助產士法以來，黃體期藥物的支持治療逐漸被視為促進妊娠結局的干預手段。目前國際各項研究及資料討論多集中在黃體支持治療的藥物種類、給藥方式、藥物劑量、聯合用藥與否等對妊娠結局影響的比較上,結論并未達成一致。在輔助生殖技術的早期,黃體支持主要是用絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)。近些年來,把補充孕酮作為優(yōu)先選擇的治療方式也使妊娠結局得到了提高。經陰道和肌肉注射的治療方式,兩者均可以提高胚胎種植率及繼續(xù)妊娠率。現行孕酮使用的標準為:黃體酮微粒體膠囊(600mg/d,qd或200mg,tid)或黃體酮凝膠(90mg/d)或黃體酮注射液(50mg/d)。但這兩種給藥方式臨床療效差異目前尚不完全明確,本系統(tǒng)評價旨在運用循證醫(yī)學的原理和方法,對當前公開發(fā)表的陰道給藥方式與肌肉注射給藥方式在黃體治療中的療效比較的原始研究做一個客觀評價,以期為臨床應用提供參考。1數據和方法1.1搜索策略1.1.1數據庫單位intisPubMed、EMbase、Springer、NationalTechnicalInformationService(NTIS)、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VlP)、萬方數據庫(WanfangData)。文獻檢索起止時間均為從建庫到2011年12月。文種限中、英文。1.1.2“國民主義者”即梯度型英文檢索詞為“Lutealphasesupport、vaginalprogesterone、intramuscularprogesterone”。中文檢索詞為“黃體支持治療、黃體酮陰道給藥、肌肉注射黃體酮”。1.2文件納入標準1.2.1研究類型納入在黃體支持治療中所有比較黃體酮陰道給藥及肌肉注射的臨床隨機對照試驗,無論是否采用盲法。1.2.2黃體酮對妊娠患者治療的效果因為原發(fā)或繼發(fā)不孕行體外受精(Invitrofertilization,IVF)/卵胞漿內單精子注射(Intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕的患者,在誘發(fā)排卵后行黃體支持治療,分別采取經陰道黃體酮給藥以及肌肉注射黃體酮兩種方式治療?；A內分泌異常、原來有反復的妊娠丟失(或是自發(fā)性流產),卵巢反應不良,女方有相關的系統(tǒng)疾病或男方有明顯的白細胞精子癥或精液標本有明顯感染的征象,獲卵數少于3個的均排除在研究之外。1.2.3肌肉注射黃體酮的用量兩對照組在取卵后分別采用:陰道黃體酮凝膠90mg,1次/d或微?；S體酮膠囊600mg,1次/d(200mg,3次/d);肌肉注射黃體酮50mg,1次/d。兩組的黃體支持至少持續(xù)到移植后第14天,如妊娠試驗陽性,則繼續(xù)用藥至移植后第28天,在陰道B超下見到胎心確定為臨床妊娠,一般繼續(xù)用藥至妊娠10-12周左右。所有妊娠病人均追蹤其妊娠結局。1.2.4結局指標分析比較兩組的臨床妊娠率、生化妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產率及活產率的差異。1.3排除標準①重復發(fā)表;②未提供充分原始數據且索取無果;③樣本量<10;④只有摘要而缺乏全文。1.4偏倚來源評價由2名評價員按照根據Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準獨立評估納入的RCT,不一致的地方通過第3位評價員介入并通過討論達成一致。對以下方面進行評價:①隨機分配方案的產生,②分配方案的隱藏,③盲法的實施,④結果數據的完整性,⑤無選擇性報告結果,⑥其他偏倚來源;“Lowrisk”表示低偏倚風險,“Highrisk”表示高偏倚風險,“Unclearrisk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。1.5分析方法即10.1采用RevMan5.1軟件對資料進行Meta分析。選用固定效應模型進行Meta分析;如果P<0.1,I2≥50%,但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時,則選擇隨機效應模型。如P<0.1且無法判斷異質性的來源,則不進行Meta分析,采用描述性分析。計數資料采用OR值作為分析統(tǒng)計量。所有分析均計算95%可信區(qū)間(CI)。若臨床試驗提供數據不足,只對其進行描述性分析。2結果2.1納入研究的情況初檢出相關文獻184篇,其中中文18篇,英文166篇。剔除重復發(fā)表、交叉的、質量較差的和不符合納入標準的文獻144篇,經閱讀全文和質量評價后,再排除隊列設計、病例對照研究、描述性研究,最終納入13篇合格文獻,共2741例受試者。見表1。2.2研究基線和研究結果根據Cochrane協(xié)助網推薦的偏倚風險評估方法。納入的13個研究基線具有可比性,但均有不同水平的偏倚(圖1,2)。所有研究均完整的報道了研究結果。就每項研究而言,Ho及Khan等人兩項研究為高偏倚風險,余為低偏倚風險。2.3研究間異質性、同質性及活產率11項研究比較了臨床妊娠率,見圖3。各研究間存在著異質性,采用隨機效應模型進行分析。Meta分析的結果表明:兩者在臨床妊娠率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.09,95%CI(0.77,1.54),P=0.64]。9項研究比較了繼續(xù)妊娠率,見圖4。各研究間存在著異質性,采用隨機效應模型進行分析。Meta分析的結果表明:兩者在繼續(xù)妊娠率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.11,95%CI(0.71,1.73),P=0.66]。9項研究比較了流產率,見圖5。各研究間同質性好(P=0.18,I2=29%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析的結果表明:兩者在流產率上差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.77,95%CI(0.53,1.13),P=0.18]。2項研究比較了異位妊娠率及活產率,分別見圖6,7。各研究間同質,采用固定效應模型進行分析。Meta分析的結果表明:兩者在異位妊娠率[OR=1.64,95%CI(0.47,5.72),P=0.44]及活產率[OR=1.25,95%CI(0.87,1.81),P=0.23]上差異無統(tǒng)計學意義。因研究數量有限,未能進行漏斗圖分析。3主要結果與分析妊娠早期黃體激素的積極作用主要體現在誘導子宮內膜向分泌期轉變,增加內膜容受性以利于受精卵著床,以及作用于子宮局部,經一氧化氮等因子促使血管及平滑肌舒張而抑制宮縮。在輔助生殖技術促排卵過程中,大多使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)降調節(jié),停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速恢復,取卵時間通常還在垂體降調節(jié)的有效期內,內源性的LH還處于低水平,另外多卵泡發(fā)育導致的高雌激素水平及取卵時顆粒細胞的丟失,導致黃體功能不足,從而出現雌孕激素的比例失調,繼而影響子宮內膜的容受性,導致胚胎移植率和妊娠率降低,所以給予黃體支持是必要的。黃體酮在輔助生殖技術中黃體支持治療中起到重要的作用。為了更好地評估不同的給藥方案,目前的分析主要集中在:比較陰道及肌肉注射兩種不同的給藥途徑的效應以及它們治療的安全性方面。目前中國黃體支持的給藥方式仍以肌注為主。肌注給藥吸收較好,生物利用率高,不存在首過消除的顧慮。但毫無疑問,這是一種創(chuàng)傷性的干預手段,并且黃體酮注射液是油劑,會引起疼痛、局部紅腫、過敏等癥狀,個別病例報道甚至指出肌肉注射孕酮可誘發(fā)急性嗜酸性粒細胞肺炎。油劑孕酮半衰期長,通常要數周時間才能恢復。在通過不斷改進藥物劑型以使其他給藥方式能達到相似的黃體支持效應下,肌注可能會被逐漸取代。而陰道用藥與肌注孕酮相比具有使用方便、無痛苦及較少的局部過敏反應三大優(yōu)點。有研究認為,陰道用藥通過提高子宮局部孕酮濃度而發(fā)揮作用。雖然2002年Pritts等分析了1995-2001年之間的5項隨機對照研究,發(fā)現肌注與陰道給藥治療相比,可顯著提高每個移植胚胎的臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率,活產率亦明顯提高。但隨后2009年Zarutskie等通過Meta分析綜合了1992-2008年的研究發(fā)現輔助生殖技術中陰道與肌注孕酮進行黃體支持具有相似的效果。Silverberg等在研究中甚至發(fā)現,IVF周期中陰道黃體酮比肌注組獲得更高的妊娠率和分娩率,尤其是在年輕患者組中。國內最近的一項研究表明:陰道用黃體酮膠囊與肌注組比較,臨床妊娠率略高于肌注黃體酮組,但差異無統(tǒng)計學意義,前者的胚胎種植率顯著高于后者,兩者的流產率無統(tǒng)計學差異。而本篇納入了多個國家和地區(qū)的多項前瞻性的隨機對照研究,總結了最近21年來的大量研究成果,得到的結論是:黃體酮陰道給藥組與肌肉注射組的黃體支持治療在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產率、異位妊娠以及活產率上并無明顯的差異,兩者均能達到相似的臨床效果。本研究的局