黃體酮經(jīng)陰道給藥與肌肉注射在輔助生殖技術(shù)中黃體支持治療的mea分析

黃體酮經(jīng)陰道給藥與肌肉注射在輔助生殖技術(shù)中黃體支持治療的mea分析

自30多年前使用試管和其他人工助產(chǎn)士法以來(lái)，黃體期藥物的支持治療逐漸被視為促進(jìn)妊娠結(jié)局的干預(yù)手段。目前國(guó)際各項(xiàng)研究及資料討論多集中在黃體支持治療的藥物種類、給藥方式、藥物劑量、聯(lián)合用藥與否等對(duì)妊娠結(jié)局影響的比較上,結(jié)論并未達(dá)成一致。在輔助生殖技術(shù)的早期,黃體支持主要是用絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)。近些年來(lái),把補(bǔ)充孕酮作為優(yōu)先選擇的治療方式也使妊娠結(jié)局得到了提高。經(jīng)陰道和肌肉注射的治療方式,兩者均可以提高胚胎種植率及繼續(xù)妊娠率?，F(xiàn)行孕酮使用的標(biāo)準(zhǔn)為:黃體酮微粒體膠囊(600mg/d,qd或200mg,tid)或黃體酮凝膠(90mg/d)或黃體酮注射液(50mg/d)。但這兩種給藥方式臨床療效差異目前尚不完全明確,本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法,對(duì)當(dāng)前公開(kāi)發(fā)表的陰道給藥方式與肌肉注射給藥方式在黃體治療中的療效比較的原始研究做一個(gè)客觀評(píng)價(jià),以期為臨床應(yīng)用提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1搜索策略1.1.1數(shù)據(jù)庫(kù)單位intisPubMed、EMbase、Springer、NationalTechnicalInformationService(NTIS)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VlP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanfangData)。文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫(kù)到2011年12月。文種限中、英文。1.1.2“國(guó)民主義者”即梯度型英文檢索詞為“Lutealphasesupport、vaginalprogesterone、intramuscularprogesterone”。中文檢索詞為“黃體支持治療、黃體酮陰道給藥、肌肉注射黃體酮”。1.2文件納入標(biāo)準(zhǔn)1.2.1研究類型納入在黃體支持治療中所有比較黃體酮陰道給藥及肌肉注射的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否采用盲法。1.2.2黃體酮對(duì)妊娠患者治療的效果因?yàn)樵l(fā)或繼發(fā)不孕行體外受精(Invitrofertilization,IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射(Intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕的患者,在誘發(fā)排卵后行黃體支持治療,分別采取經(jīng)陰道黃體酮給藥以及肌肉注射黃體酮兩種方式治療。基礎(chǔ)內(nèi)分泌異常、原來(lái)有反復(fù)的妊娠丟失(或是自發(fā)性流產(chǎn)),卵巢反應(yīng)不良,女方有相關(guān)的系統(tǒng)疾病或男方有明顯的白細(xì)胞精子癥或精液標(biāo)本有明顯感染的征象,獲卵數(shù)少于3個(gè)的均排除在研究之外。1.2.3肌肉注射黃體酮的用量?jī)蓪?duì)照組在取卵后分別采用:陰道黃體酮凝膠90mg,1次/d或微?；S體酮膠囊600mg,1次/d(200mg,3次/d);肌肉注射黃體酮50mg,1次/d。兩組的黃體支持至少持續(xù)到移植后第14天,如妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性,則繼續(xù)用藥至移植后第28天,在陰道B超下見(jiàn)到胎心確定為臨床妊娠,一般繼續(xù)用藥至妊娠10-12周左右。所有妊娠病人均追蹤其妊娠結(jié)局。1.2.4結(jié)局指標(biāo)分析比較兩組的臨床妊娠率、生化妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率的差異。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表;②未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無(wú)果;③樣本量<10;④只有摘要而缺乏全文。1.4偏倚來(lái)源評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員按照根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估納入的RCT,不一致的地方通過(guò)第3位評(píng)價(jià)員介入并通過(guò)討論達(dá)成一致。對(duì)以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià):①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生,②分配方案的隱藏,③盲法的實(shí)施,④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性,⑤無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果,⑥其他偏倚來(lái)源;“Lowrisk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn),“Highrisk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn),“Unclearrisk”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。1.5分析方法即10.1采用RevMan5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果P<0.1,I2≥50%,但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí),則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。如P<0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源,則不進(jìn)行Meta分析,采用描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用OR值作為分析統(tǒng)計(jì)量。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足,只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。2結(jié)果2.1納入研究的情況初檢出相關(guān)文獻(xiàn)184篇,其中中文18篇,英文166篇。剔除重復(fù)發(fā)表、交叉的、質(zhì)量較差的和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)144篇,經(jīng)閱讀全文和質(zhì)量評(píng)價(jià)后,再排除隊(duì)列設(shè)計(jì)、病例對(duì)照研究、描述性研究,最終納入13篇合格文獻(xiàn),共2741例受試者。見(jiàn)表1。2.2研究基線和研究結(jié)果根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。納入的13個(gè)研究基線具有可比性,但均有不同水平的偏倚(圖1,2)。所有研究均完整的報(bào)道了研究結(jié)果。就每項(xiàng)研究而言,Ho及Khan等人兩項(xiàng)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn),余為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。2.3研究間異質(zhì)性、同質(zhì)性及活產(chǎn)率11項(xiàng)研究比較了臨床妊娠率,見(jiàn)圖3。各研究間存在著異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析的結(jié)果表明:兩者在臨床妊娠率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.09,95%CI(0.77,1.54),P=0.64]。9項(xiàng)研究比較了繼續(xù)妊娠率,見(jiàn)圖4。各研究間存在著異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析的結(jié)果表明:兩者在繼續(xù)妊娠率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11,95%CI(0.71,1.73),P=0.66]。9項(xiàng)研究比較了流產(chǎn)率,見(jiàn)圖5。各研究間同質(zhì)性好(P=0.18,I2=29%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析的結(jié)果表明:兩者在流產(chǎn)率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77,95%CI(0.53,1.13),P=0.18]。2項(xiàng)研究比較了異位妊娠率及活產(chǎn)率,分別見(jiàn)圖6,7。各研究間同質(zhì),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析的結(jié)果表明:兩者在異位妊娠率[OR=1.64,95%CI(0.47,5.72),P=0.44]及活產(chǎn)率[OR=1.25,95%CI(0.87,1.81),P=0.23]上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因研究數(shù)量有限,未能進(jìn)行漏斗圖分析。3主要結(jié)果與分析妊娠早期黃體激素的積極作用主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)變,增加內(nèi)膜容受性以利于受精卵著床,以及作用于子宮局部,經(jīng)一氧化氮等因子促使血管及平滑肌舒張而抑制宮縮。在輔助生殖技術(shù)促排卵過(guò)程中,大多使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)降調(diào)節(jié),停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速恢復(fù),取卵時(shí)間通常還在垂體降調(diào)節(jié)的有效期內(nèi),內(nèi)源性的LH還處于低水平,另外多卵泡發(fā)育導(dǎo)致的高雌激素水平及取卵時(shí)顆粒細(xì)胞的丟失,導(dǎo)致黃體功能不足,從而出現(xiàn)雌孕激素的比例失調(diào),繼而影響子宮內(nèi)膜的容受性,導(dǎo)致胚胎移植率和妊娠率降低,所以給予黃體支持是必要的。黃體酮在輔助生殖技術(shù)中黃體支持治療中起到重要的作用。為了更好地評(píng)估不同的給藥方案,目前的分析主要集中在:比較陰道及肌肉注射兩種不同的給藥途徑的效應(yīng)以及它們治療的安全性方面。目前中國(guó)黃體支持的給藥方式仍以肌注為主。肌注給藥吸收較好,生物利用率高,不存在首過(guò)消除的顧慮。但毫無(wú)疑問(wèn),這是一種創(chuàng)傷性的干預(yù)手段,并且黃體酮注射液是油劑,會(huì)引起疼痛、局部紅腫、過(guò)敏等癥狀,個(gè)別病例報(bào)道甚至指出肌肉注射孕酮可誘發(fā)急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎。油劑孕酮半衰期長(zhǎng),通常要數(shù)周時(shí)間才能恢復(fù)。在通過(guò)不斷改進(jìn)藥物劑型以使其他給藥方式能達(dá)到相似的黃體支持效應(yīng)下,肌注可能會(huì)被逐漸取代。而陰道用藥與肌注孕酮相比具有使用方便、無(wú)痛苦及較少的局部過(guò)敏反應(yīng)三大優(yōu)點(diǎn)。有研究認(rèn)為,陰道用藥通過(guò)提高子宮局部孕酮濃度而發(fā)揮作用。雖然2002年P(guān)ritts等分析了1995-2001年之間的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)肌注與陰道給藥治療相比,可顯著提高每個(gè)移植胚胎的臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率,活產(chǎn)率亦明顯提高。但隨后2009年Zarutskie等通過(guò)Meta分析綜合了1992-2008年的研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖技術(shù)中陰道與肌注孕酮進(jìn)行黃體支持具有相似的效果。Silverberg等在研究中甚至發(fā)現(xiàn),IVF周期中陰道黃體酮比肌注組獲得更高的妊娠率和分娩率,尤其是在年輕患者組中。國(guó)內(nèi)最近的一項(xiàng)研究表明:陰道用黃體酮膠囊與肌注組比較,臨床妊娠率略高于肌注黃體酮組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,前者的胚胎種植率顯著高于后者,兩者的流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而本篇納入了多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的多項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究,總結(jié)了最近21年來(lái)的大量研究成果,得到的結(jié)論是:黃體酮陰道給藥組與肌肉注射組的黃體支持治療在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠以及活產(chǎn)率上并無(wú)明顯的差異,兩者均能達(dá)到相似的臨床效果。本研究的局