臨床應(yīng)用和臨床試驗(yàn)中的脂質(zhì)體納米粒概述

脂質(zhì)體納米粒概述引言納米藥品是納米技術(shù)、藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的融合，并隨著用于疾病治療、顯像劑和治療診療應(yīng)用的新型納米制劑的設(shè)計(jì)而快速發(fā)展。美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）對(duì)納米制劑的定義是與1-100納米（nm）范疇內(nèi)的納米顆粒組合的制劑；或尺寸在此范疇之外卻顯示出尺寸有關(guān)特性的制劑型式。與游離藥品分子相比，這些制劑含有許多優(yōu)點(diǎn)，增加了溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)和療效得到改善、毒性最小化。已經(jīng)上市的納米藥品已有50中，涉及多個(gè)納米制劑，脂質(zhì)納米粒是其中的佼佼者。脂質(zhì)納米粒是多組分脂質(zhì)系統(tǒng)，普通包含磷脂、可電離脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。傳統(tǒng)類型的脂質(zhì)納米粒是指脂質(zhì)體，由英國(guó)血液學(xué)家AlecDBangham在1961年初次提出。通過(guò)采用負(fù)染劑染色磷脂，能夠在電子顯微鏡下觀察脂質(zhì)體。這些磷脂構(gòu)成磷脂雙分子層，進(jìn)而形成球形。隨即，在1980年，第一種由活性靶向配體修飾的靶向脂質(zhì)體被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其能夠增加藥品在靶組織器官細(xì)胞中的累積，使藥品不會(huì)釋放到其它部位，這使得脂質(zhì)體的能力大大提高。與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，這些脂質(zhì)體的總體療效得到改善。盡管通過(guò)30年的探索，脂質(zhì)體已經(jīng)能夠作為多個(gè)藥品分子的有效載體，但直到20世紀(jì)90年代，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）才初次同意脂質(zhì)體藥品。這一里程碑是Doxil，它是一種包裹阿霉素的“隱形”脂質(zhì)體（圖1a），其用于卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及多個(gè)形式的骨髓瘤的臨床治療。由于阿霉素被包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中，游離阿霉素的副作用（涉及慢性心肌病和充血性心力衰竭）明顯減輕。另外，Doxil中的聚乙二醇化脂質(zhì)體能夠延長(zhǎng)該藥品給藥后在血液中的循環(huán)時(shí)間。在此之后，被動(dòng)靶向至腫瘤?？偟膩?lái)說(shuō)，由于增強(qiáng)滲入和滯留（EPR）效應(yīng)，Doxil與游離阿霉素相比，明顯減少心臟毒性并增強(qiáng)抗癌能力。21世紀(jì)以來(lái)，多組分制劑出發(fā)發(fā)生了根本變化，納米制劑獲得極大的進(jìn)展。這些多組分處方開(kāi)始用于傳遞基因治療藥品寡核苷酸。這些寡核苷酸是大分子，體現(xiàn)出比常規(guī)化療更高的治療指數(shù)，特別是當(dāng)這些制劑通過(guò)特殊設(shè)計(jì)時(shí)，能夠達(dá)成特定組織時(shí)?；騻鬟f面臨的重要挑戰(zhàn)是裸核酸在生理介質(zhì)中的不穩(wěn)定性。因此，開(kāi)發(fā)適宜的處方以確保其足夠的體內(nèi)穩(wěn)定性和組織靶向能力至關(guān)重要。這一進(jìn)步是在獲得的，F(xiàn)DA同意了Onpattro（AlnylamPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA,USA）和SanofiGenzyme（Cambridge,MA,USA），由脂質(zhì)體納米粒子（LNPs）包裹siRNA而獲得（圖1a），用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性患者的多發(fā)性神經(jīng)病。該LNP由DLin-MC3-DMA脂質(zhì)（構(gòu)造見(jiàn)圖1b）、二聚芳基磷脂酰膽堿（DSPC）、膽固醇和PEG脂質(zhì)（PEG-DMG）構(gòu)成，PEG脂質(zhì)在體內(nèi)將顆粒靶向肝細(xì)胞。在酸性介質(zhì)（pH~4）中，LNP中的陽(yáng)離子脂質(zhì)體能夠通過(guò)靜電作用與核苷酸形成復(fù)合物。在生理pH值7.4，該制劑會(huì)帶中性電荷，從而更隱蔽，從而克制與其血液成分的互相作用。當(dāng)這些LNP被細(xì)胞內(nèi)化時(shí)，這些構(gòu)造脂質(zhì)帶正電，從而增進(jìn)其與帶負(fù)電的內(nèi)溶酶體膜的復(fù)合。這種與細(xì)胞組分的互相作用會(huì)破壞脂質(zhì)體并將核酸釋放到胞漿中，從而發(fā)揮作用。研究表明，可電離脂質(zhì)的構(gòu)造和pKa對(duì)藥品向靶細(xì)胞的輸送效率有至關(guān)重要的作用。例如，Onpattro中的可電離脂質(zhì)（Dlin-MC3-DMA）（圖1b）的pKa為6.44，其藥品遞送效率比pKa為6.7的Dlin-KC2-DMA高10倍。然而，應(yīng)注意的是，脂質(zhì)構(gòu)造的細(xì)微差別可造成LNP的組裝構(gòu)造發(fā)生變化，從而造成不同的形態(tài)和藥品遞送狀況。為了提高顆粒穩(wěn)定性，處方中加入了含有兩個(gè)飽和?；満鸵环N大頭基的DSPC（圖1b）。這些脂質(zhì)產(chǎn)生圓柱形幾何形狀，并在LNP中發(fā)揮輔助脂質(zhì)的作用，以維持外層構(gòu)造并增進(jìn)Onpattro的形成。顆粒表面的PEG-DMG脂質(zhì)（圖1a，b）由于隱形特性避免顆粒聚集，并延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。總之，這種LNP系統(tǒng)含有堅(jiān)實(shí)的核心構(gòu)造、生理介質(zhì)中的低表面電荷和低免疫原性。這項(xiàng)技術(shù)引發(fā)了人們對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)基因療法和新型給藥系統(tǒng)的愛(ài)好。脂質(zhì)納米粒是一種特別有前途的基因傳遞載體，其生物相容性高于聚合物納米粒和無(wú)機(jī)納米粒，含有固有的滲入能力、生物降解性、構(gòu)造靈活性和低免疫原性。這些納米構(gòu)造也能夠快速大規(guī)模生產(chǎn)，這是進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)和商業(yè)應(yīng)用的一種重要優(yōu)勢(shì)。自從Doxil、Onpattro和多個(gè)其它LNP在臨床實(shí)驗(yàn)中獲得成功以來(lái)，已經(jīng)開(kāi)展了大量研究，將研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為商業(yè)產(chǎn)品。本綜述介紹了FDA同意的多個(gè)脂質(zhì)納米粒，并提出我們對(duì)將來(lái)發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)的見(jiàn)解。特別地，我們首先對(duì)脂質(zhì)納米粒及其構(gòu)造性質(zhì)關(guān)系進(jìn)行概述。然后，我們研究了已成功用于癌癥藥品輸送的脂質(zhì)納米粒。我們還討論了更具挑戰(zhàn)性的遺傳物質(zhì)的傳遞，以及它在防止性病毒疫苗和治療性癌癥疫苗（涉及免疫療法）中的應(yīng)用。圖1.（a）FDA同意的首個(gè)脂質(zhì)體Doxil和首個(gè)脂質(zhì)體納米粒Onpattro的構(gòu)造；（b）Doxil和Onpattro的中脂質(zhì)的化學(xué)構(gòu)造脂質(zhì)納米粒概述根據(jù)制備辦法和制劑的物理化學(xué)性質(zhì)，脂質(zhì)納米?？煞譃?類。它們是脂質(zhì)體（liposome）、非離子表面活性劑脂質(zhì)體（niosome）、轉(zhuǎn)移體（tansfersome）、固體脂質(zhì)納米粒（SLN）和納米構(gòu)造脂質(zhì)載體（NLC）。圖2和表1描述了每種類型顆粒的重要特性。簡(jiǎn)言之，由磷脂和膽固醇構(gòu)成的脂質(zhì)體含有強(qiáng)大的藥品保護(hù)能力和靶向能力。與處在循環(huán)系統(tǒng)的游離藥品相比，這些特性使得脂質(zhì)體含有更低的毒性和更加好的療效。但是脂質(zhì)體在角質(zhì)層中缺少穿透能力，其在皮膚給藥中的應(yīng)用受到了限制。其它缺點(diǎn)涉及親水性藥品的包封性差，以及由于藥品在介質(zhì)中泄漏而造成的儲(chǔ)存穩(wěn)定性差。非離子表面活性劑脂質(zhì)體（niosome）的是一種脂質(zhì)體的類似物，是由非離子表面活性劑和膽固醇在水相條件下形成的脂質(zhì)體，它比脂質(zhì)體含有更加好的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的貨架期。另外，與帶正電的脂質(zhì)體相比，它們的中性殼含有相容性。盡管含有優(yōu)越的性質(zhì)，但由于缺少離子排斥作用，非離子表面活性劑脂質(zhì)體也會(huì)發(fā)生藥品泄漏和顆粒聚集，這始終是FDA同意的障礙。轉(zhuǎn)運(yùn)體是由磷脂、邊沿激活劑（EA）和膽固醇構(gòu)成的彈性或可變形納米顆粒。EA的加入增強(qiáng)了它們的柔韌性，增進(jìn)了其組織滲入性。轉(zhuǎn)運(yùn)體包載親脂性分子時(shí)，含有最高的穿透能力和包封效率。它們的氧化降解和高昂的材料成本仍然是大量生產(chǎn)這類顆粒的挑戰(zhàn)。全部這些含有親水核的親脂性雙層多層納米顆粒都能夠在沒(méi)有化學(xué)干預(yù)的狀況下包載親水性和疏水性藥品。疏水性藥品優(yōu)先夾在外部雙層中，而親水性分子則進(jìn)入水腔中（圖2）。因此，這些顆粒被認(rèn)為是廣譜藥品的有效載體，能夠?qū)λ幤诽峁┳銐虻谋Ｗo(hù)、實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的藥品釋放和提高的生物運(yùn)用度。脂質(zhì)體的穩(wěn)定性有限、毒性、低載藥能力和復(fù)雜制造有關(guān)的缺點(diǎn)引發(fā)了研究人員的愛(ài)好，致力于開(kāi)發(fā)了一類旨在提供包載效率的新型顆粒。固體脂質(zhì)納米粒（SLN，圖2）由固體脂肪和表面活性劑制成，形成含有固體脂質(zhì)核和單層殼的球形納米粒。與脂質(zhì)體相比，由于固體脂質(zhì)納米粒沒(méi)有親水核，對(duì)疏水性藥品的包封效率更高。與脂質(zhì)體和聚合物納米顆粒相比，這種剛性核還提高了SLN的穩(wěn)定性。事實(shí)上，水介質(zhì)中的SLN最少能夠儲(chǔ)存3年。SLN的生產(chǎn)不需要有機(jī)溶劑，從而消除了溶劑殘留引發(fā)的毒性風(fēng)險(xiǎn)。另外，SLN能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的能力和良好的重現(xiàn)性是下游商業(yè)和臨床應(yīng)用的重要特性。在SLN之后，納米構(gòu)造脂質(zhì)載體（NLC）已被開(kāi)發(fā)用于增強(qiáng)藥品包載和避免藥品泄漏。NLC由非構(gòu)造脂質(zhì)內(nèi)部和單層表面活性劑外圍構(gòu)成（圖2）。與SLN由于固體晶格造成載藥量趨于飽和不同，NLC的核心由固體和液體脂質(zhì)的混合物構(gòu)成，形成不完美的內(nèi)部結(jié)晶能夠增加載藥量。另外，NLC中的這種液相能夠在儲(chǔ)存期間克制藥品釋放。另外，脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒也得到了研究，以實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)基納米顆粒和聚合物顆粒之間產(chǎn)生協(xié)同作用。事實(shí)上，張等人比較了用于包載順鉑的脂質(zhì)納米粒、聚合物納米粒和兩者的雜化納米粒，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明載順鉑的脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒能最有效地克制卵巢癌。另外，在基因傳遞應(yīng)用中也考慮了這些雜化粒子。通過(guò)優(yōu)化脂質(zhì)納米粒的性質(zhì)，能夠控制其安全性、包封能力、穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和治療獲益。圖2.常見(jiàn)5種脂質(zhì)體納米粒的示意圖表1常見(jiàn)類型的脂質(zhì)體納米粒的重要特點(diǎn)總結(jié)表類型構(gòu)成形狀/尺寸制備優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)脂質(zhì)體（Liposome）磷脂，膽固醇，必需油球形，10-1000nm機(jī)械分散，溶劑分散，Detergentremoval保護(hù)藥品，控制釋放，增加疏水藥品的溶解度，生物運(yùn)用度高，生物分布優(yōu)秀無(wú)法透過(guò)角質(zhì)層屏障，剛性構(gòu)造非離子表面活性劑脂質(zhì)體（Niosome)膽固醇，非離子表面活性劑球形，10-1000nm超聲，微流體，醚注射法，起泡法靶向特定的位置，比脂質(zhì)體的穩(wěn)定性更加好且貨架期更長(zhǎng)藥品泄露，粒子聚集，成本高，F(xiàn)DA同意的高分子材料稀缺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Tansfersome)磷脂，邊沿激活劑球形，＜300nm旋轉(zhuǎn)膜揮發(fā)法，反向溶劑揮發(fā)法高滲入性，高穩(wěn)定性容易氧化降解，成本高，磷脂包含天然雜質(zhì)固體脂質(zhì)體納米粒（Solidlipidnanoparticles）固體脂質(zhì)，表面活性劑球形，50–1000nm微乳化法，超聲法，高壓均質(zhì)法生物相容和可生物降解的輔料，細(xì)胞攝取高，在酸性pH下能夠提供良好的藥品包含，貨架期長(zhǎng)，容易捕獲藥品有凝膠化趨勢(shì)納米構(gòu)造脂質(zhì)體載體（Nanostructuredlipidcarriers）固體和液體脂質(zhì)（脂肪和油），表面活性劑含有固體脂質(zhì)體的全部?jī)?yōu)點(diǎn)但載藥率更高，更為持久的藥品釋放，更加好的利尿活性，儲(chǔ)存期間藥品損失更小需要優(yōu)化固體/液體脂質(zhì)的比例2.2.決定脂質(zhì)納米粒傳遞效率的性質(zhì)對(duì)于寡核苷酸的遞送，納米顆粒需要包載足量的核酸，并含有特定的組織靶向性。因此，對(duì)脂質(zhì)納米顆粒的優(yōu)化是調(diào)控藥品遞送至不同部位的核心。構(gòu)造決定因素，如粒徑、表面電荷、聚乙二醇化和表面修飾的靶向配體，已證明是決定這些納米顆粒輸送效率的核心因素。小尺寸納米顆粒已被證明有助于血液和毛細(xì)血管中的運(yùn)輸以及組織的攝取。更具體地說(shuō)，粒徑不大于10nm的納米粒子最適合擴(kuò)散到毛細(xì)血管中，而10~100nm的顆粒更傾向于通過(guò)對(duì)流被毛細(xì)淋巴管吸取。當(dāng)尺寸為100~200nm時(shí)，其快速擴(kuò)散的能力減少。Oussoren等人的一項(xiàng)研究證明，皮下注射后，40nm脂質(zhì)體比粒徑更大的粒子含有更高的淋巴吸取。這些被注射的40nm脂質(zhì)體有76%被淋巴結(jié)攝取，而較大粒徑的脂質(zhì)體則被保存在皮下注射部位。對(duì)于肝靶向，系統(tǒng)給藥后，只有100nm的顆粒能夠通過(guò)肝窗擴(kuò)散到肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞。這些成果表明，小尺寸脂質(zhì)體可增強(qiáng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力，并可穿透肝窗以靶向肝細(xì)胞。對(duì)于大尺寸脂質(zhì)體（＞150nm），這些納米粒子被注射部位的抗原呈遞細(xì)胞（APC）吸取，然后被運(yùn)輸?shù)搅馨徒Y(jié)。已有研究表明它們?cè)诹馨徒Y(jié)內(nèi)獲得了更高的細(xì)胞親和力。就脂質(zhì)納米粒的電荷效應(yīng)而言，很難得出普通結(jié)論。Mai等人報(bào)道稱，在微血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，陰離子和陽(yáng)離子脂質(zhì)體與B細(xì)胞的結(jié)合程度明顯高于不帶電荷的脂質(zhì)體。這一現(xiàn)象能夠用類似的陰離子、陽(yáng)離子脂質(zhì)體外殼的補(bǔ)體蛋白能夠與B細(xì)胞互相作用來(lái)解釋。陽(yáng)離子脂質(zhì)體與B細(xì)胞受體的互相作用和內(nèi)化程度最高。陽(yáng)離子脂質(zhì)體在血液中被調(diào)理素修飾，從而被人體免疫細(xì)胞識(shí)別。陰離子脂質(zhì)體重要附著在B細(xì)胞表面。這一發(fā)現(xiàn)表明，荷電脂質(zhì)體可能適合于疫苗應(yīng)用，而中性粒子可能更適合于化療藥品的遞送。中村等發(fā)現(xiàn)30nm帶負(fù)電的LNP能夠比帶正電和中性粒子更有效地靶向淋巴結(jié)。成果表明，淋巴結(jié)中20~30%的B220+細(xì)胞被中性和帶正電的LNP標(biāo)記，而幾乎80%的B220+細(xì)胞被帶負(fù)電的LNP標(biāo)記。與中性和陰離子粒子相比，陽(yáng)離子粒子在注射部位的保存更為明顯。這種效應(yīng)是由于陽(yáng)離子LNP和帶負(fù)電組織之間的高靜電互相作用。另外，據(jù)報(bào)道，陽(yáng)離子LNP與血漿蛋白非特異性結(jié)合，并與較高的免疫原性有關(guān)?？偠灾?，帶正電的LNP含有很強(qiáng)的細(xì)胞親和力，但功效有限，而帶負(fù)電的LNP則能被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴結(jié)。為了運(yùn)用這種電荷特性，Hirai等人設(shè)計(jì)了電荷可逆LNP，這使得其在基因傳遞方面能夠?qū)崿F(xiàn)兩全其美。這些LNP由二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、膽固醇和二油酰甘油磷酸二乙二胺結(jié)合物（DOP-DEDA）構(gòu)成，在pH值為6.0時(shí)帶正電，在pH值為7.4時(shí)帶中性，在pH值為8.0時(shí)帶負(fù)電。該系統(tǒng)在血液中是中性的，以最大程度地減少血漿蛋白的降解，并保護(hù)包裹的藥品。當(dāng)在血液中循環(huán)時(shí)，這些DOP-DEDA-LNP載體在其疏水性脂質(zhì)區(qū)域與載脂蛋白（如apoE3）結(jié)合，從而增進(jìn)癌細(xì)胞通過(guò)網(wǎng)格蛋白和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑攝取它們。在內(nèi)溶酶體中，pH值較低，這造成DOP-DEDA脂質(zhì)納米粒帶正電荷，以增強(qiáng)靶細(xì)胞中的細(xì)胞溶質(zhì)滲入（圖3）。這些含有pH依賴性電荷轉(zhuǎn)化特性的LNP被認(rèn)為是誘導(dǎo)RNAi介導(dǎo)的基因沉默的安全有效載體。LNPs效力的另一種重要決定因素是脂質(zhì)pKa。一系列研究表明，pKa為6.4是最大化siRNALNPs轉(zhuǎn)染的最佳選擇。根據(jù)mRNA的狀況，這種最佳pKa也發(fā)生了變化，最佳范疇為6.6~6.8。圖3pH對(duì)質(zhì)子化的應(yīng)用及用于包載siRNA的電荷轉(zhuǎn)換脂質(zhì)體納米粒的構(gòu)造作為一種提高靶向能力的方略，聚乙二醇化的脂質(zhì)的納米顆粒獲得了極大的研究愛(ài)好，其能夠減少血液中顆粒的去除，從而增加其在靶向組織器官的滯留和吸取。Moghimi的研究表明，與裸脂質(zhì)體相比，PEG修飾陰離子脂質(zhì)體能夠在皮下給藥部位獲得更加好的去除率和在淋巴結(jié)中更高的保存率。就PEG長(zhǎng)度而言，與較長(zhǎng)的PEG修飾脂質(zhì)體相比，較短的PEG鏈獲得較低的去除率，但在淋巴結(jié)中的保存率較高。在構(gòu)造方面，有報(bào)道表明，使用線性或支化PEG鏈能夠明顯決定LNP的靶向行為和轉(zhuǎn)染能力。Truong課題組用吐溫80、吐溫20和1,，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG）制備的脂質(zhì)體包載pDNA，并研究其靶向性、穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染程度。與DSPE-PEG的線性構(gòu)造相比，Tween20和Tween80這兩種非離子表面活性劑均由含有類似支化PEG構(gòu)造的飽和碳尾制成（圖4）。盡管存在這些構(gòu)造差別，LNP在3周內(nèi)體現(xiàn)出類似的穩(wěn)定性。體內(nèi)轉(zhuǎn)染研究表明，含有較短的PEG的吐溫20的顆粒能夠更有效地靶向淋巴結(jié)。另首先，含有較長(zhǎng)的PEG的吐溫80形成靶向脾臟的LNP，但效率較低。帶有線性DSPE-PEG的LNP重要在注射部位顯示出局部轉(zhuǎn)染?？傊?，這項(xiàng)研究表明，用支化PEG對(duì)LNP進(jìn)行聚乙二醇化是一種可行的辦法，可選擇性地有效轉(zhuǎn)染靶器官。據(jù)推測(cè)，除了分子量和構(gòu)造外，顆粒上的PEG密度也是一種重要因素。在三種類型的LNP中，帶正電的脂質(zhì)納米粒的聚乙二醇化與裸納米粒相比有很大差別。聚乙二醇化可避免帶正電的脂質(zhì)納米粒在給藥部位的高滯留。即使聚乙二醇化已被證明有助于避免顆粒從體循環(huán)中過(guò)早去除，但抗聚乙二醇抗體的產(chǎn)生已成為有害的共側(cè)損傷。近來(lái)，人們致力于采用品有生物相容性的聚合物的替代方略，以避免在第一次給藥后產(chǎn)生抗PEG抗體，否則會(huì)造成治療效果喪失，并可能對(duì)后續(xù)劑量產(chǎn)生不利影響。同時(shí)，Chen等人發(fā)現(xiàn)，在脂質(zhì)納米粒中加入4mol%地塞米松能夠克制注射后的免疫反映和抗體產(chǎn)生，這可能有助于開(kāi)發(fā)聚乙二醇化脂質(zhì)納米粒載體。除了依賴于長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)和細(xì)胞被動(dòng)攝取納米顆粒外，制劑科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，通過(guò)將受體配體結(jié)合到顆粒表面，能夠增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的攝取。用靶向配體修飾脂質(zhì)納米粒是有效地將給藥系統(tǒng)靶向淋巴結(jié)或其它所需組織細(xì)胞的核心方略。例如，Vu等人使用血凝素抗原（HA）將脂質(zhì)體表面功效化，以提高抗體產(chǎn)生效率。這項(xiàng)工作表明HA功效化脂質(zhì)體能夠穿過(guò)淋巴結(jié)中的屏障細(xì)胞，增強(qiáng)生發(fā)中心的形成和卵泡輔助性T細(xì)胞免疫。通過(guò)共價(jià)鍵極愛(ài)那個(gè)單克隆抗體（MAB）結(jié)合到納米顆粒表面，進(jìn)而靶向白細(xì)胞，也是一種有但愿的途徑。Veiga等人將抗Ly6C抗體與載有siRNA的脂質(zhì)納米粒結(jié)合，形成ASSET平臺(tái)（錨定二級(jí)單鏈抗體，實(shí)現(xiàn)靶向性）。如其它研究所示，該制劑能夠在體內(nèi)選擇性地靶向炎癥白細(xì)胞。同樣，實(shí)體瘤的p32體現(xiàn)水平普通高于非癌組織。為了運(yùn)用這一點(diǎn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出linTT1（AKRGARSTA）和LyP-1肽，它們能夠以強(qiáng)親和力與p32結(jié)合。因此，這些肽被用作腫瘤歸巢的靶向配體。事實(shí)上，亨特等人將linTT1用作腹膜癌病的靶向配體，發(fā)現(xiàn)這些納米顆粒在小鼠腹膜腫瘤中的吸取程度比非靶向顆粒更大。Slik等人在體內(nèi)