尤靖安治療慢性宮頸炎隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)

尤靖安治療慢性宮頸炎隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)

慢性宮頸炎是已婚女性最常見和最常復(fù)發(fā)的疾病，也是女性生殖系統(tǒng)最常見的炎癥疾病。宮頸糜爛（改名為宮頸柱狀上皮）是慢性宮頸炎最常見的疾病。2004-09-20-2005-09-10由北京大學(xué)第一醫(yī)院為組長單位,北京大學(xué)第三醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、上海國際和平婦幼保健院共6家醫(yī)院參加,進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究,觀察重組人干擾素α-2b凝膠(商品名:尤靖安)治療慢性宮頸炎的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1數(shù)據(jù)和方法1.1區(qū)別認(rèn)識(shí)內(nèi)節(jié)育器入選標(biāo)準(zhǔn):年齡23～49歲、有性生活、非妊娠及非哺乳期女性;臨床診斷為慢性宮頸炎,表現(xiàn)為宮頸糜爛者;宮頸涂片按照TBS系統(tǒng)分類為未見惡性細(xì)胞和上皮內(nèi)病變細(xì)胞(有輕、中或重度炎癥者)。治療前排除滴蟲、假絲酵母菌性、細(xì)菌性陰道病或其他性疾病。剔除采用帶尾絲的宮內(nèi)節(jié)育器避孕的婦女。共入選病例250例,隨機(jī)分為兩組。治療組:125例,采用重組人干擾素α-2b凝膠治療;對(duì)照組:125例,采用凝膠基質(zhì)治療。隔日用藥1次,10次為1療程。于治療后連續(xù)3次月經(jīng)干凈后的第3～7天進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。納入療效分析240例(治療組120例,對(duì)照組120例);235例符合方案完成全部隨訪(治療組119例,對(duì)照組116例),15例中止研究(治療組6例,對(duì)照組9例),兩組患者入選時(shí)的年齡、婚姻狀況、文化程度、宮頸糜爛病史、宮頸糜爛治療史、白帶清潔度、宮頸脫落細(xì)胞學(xué)(TCT)等實(shí)驗(yàn)室檢查差異無顯著性意義(P>0.05),兩組之間具有可比性。1.2不同類型的誹血hs-度的誹石染下活檢結(jié)果表1按照高等醫(yī)藥院?！秼D產(chǎn)科學(xué)》教材第6版宮頸糜爛的分類。根據(jù)糜爛面積分為:(1)輕度糜爛(Ⅰ度),糜爛面積小于整個(gè)宮頸面積的1/3。(2)中度糜爛(Ⅱ度),糜爛面積占整個(gè)宮頸的1/3～2/3。(3)重度糜爛(Ⅲ度),糜爛面積占整個(gè)宮頸面積的2/3以上。根據(jù)糜爛類型分為:(1)單純型,糜爛面的表面系一片紅色光滑面,糜爛較淺,有一層柱狀上皮覆蓋。(2)顆粒型,糜爛面的組織增生,形成顆粒。(3)乳頭型,糜爛組織增生更明顯,形成一團(tuán)乳頭狀。1.3凝膠的用藥方法用多中心、隨機(jī)雙盲、平行安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法。研究藥物為尤靖安(規(guī)格為每支含5gα-2b凝膠,每克α-2b凝膠含1×105U干擾素),對(duì)照藥為凝膠空白基質(zhì),兩種凝膠的包裝、外觀均相同。用藥方法為:入選病人于月經(jīng)干凈后第3天開始用藥。晚睡前清潔外陰后,將研究藥物滴入包裝內(nèi)配備的專用的婦科一次性推進(jìn)器內(nèi),滴至刻度線(約10萬單位),然后將推進(jìn)器輕輕送入陰道深處至穹窿部,推進(jìn)管栓將凝膠全部注入。1次1支,隔日用藥1次,10次為1療程。兩組患者用藥期間禁止坐浴及性生活。1.4實(shí)施陰道鏡照片時(shí)作判斷在用藥前及治療結(jié)束后連續(xù)3次月經(jīng)干凈后的第3～7天,接受觀察與療效評(píng)價(jià)。觀察宮頸糜爛面積及詢問病史,觀察癥狀、體征改變情況,如:白帶增多、白帶異味、腰酸、下腹部墜痛等。(1)宮頸糜爛面積的觀察:通過陰道鏡系統(tǒng)采集患者在治療前、第1次月經(jīng)干凈后第3～7天、第2次月經(jīng)干凈后第3～7天及第3次月經(jīng)干凈后第3～7天的陰道鏡照片(充分暴露宮頸),并保留電子版照片。在隨訪結(jié)束后,由專人利用陰道鏡影像系統(tǒng)工作站統(tǒng)一進(jìn)行糜爛面積計(jì)算,避免了多人計(jì)算糜爛面積所造成的人為差異。計(jì)算時(shí),先將糜爛部分圈起,自動(dòng)得出糜爛面積的具體數(shù)值,再圈整個(gè)宮頸部分,自動(dòng)得出整個(gè)宮頸面積的具體數(shù)值,最后算出糜爛面積占整個(gè)宮頸的百分率,即得出主要研究指標(biāo)——糜爛面積的百分率。為避免各中心所使用不同型號(hào)的陰道鏡而造成陰道鏡電子照片的大小不一,影響指標(biāo)的統(tǒng)計(jì),故采用糜爛面積占整個(gè)宮頸的百分率,而不用糜爛面積的具體數(shù)值。(2)人乳頭瘤病毒(HPV)基因分型檢測(cè):治療前后從宮頸采樣,采用凱普導(dǎo)流雜交法行人乳頭瘤病毒基因(HPVDNA)分型檢測(cè)。1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)糜爛面積好轉(zhuǎn)的絕對(duì)值:觀察的治療前后宮頸糜爛面積相對(duì)于基線變化的絕對(duì)值。(2)糜爛面積的好轉(zhuǎn)百分率:計(jì)算方法是,(基線面積-治療后面積)/基線面積×100%。(3)總有效率的判斷。痊愈:糜爛面積消失;顯效:糜爛面較治療前縮小50%或好轉(zhuǎn)達(dá)到Ⅰ度以上,或糜爛類型降2級(jí);有效:糜爛面較治療前縮小不到50%或好轉(zhuǎn)不足Ⅰ度,或糜爛類型降1級(jí);無效:治療前后糜爛面積和類型無變化;總有效率=痊愈+顯效+有效。1.6統(tǒng)計(jì)方法采用SAS8.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05示為差異有顯著性意義。2結(jié)果2.1兩組患者基線變化的絕對(duì)的協(xié)方差結(jié)果采用協(xié)方差分析模型進(jìn)行治療組和對(duì)照組比較,模型中以基線得分為協(xié)變量,考慮分組、中心的作用。治療結(jié)束時(shí)糜爛面積相對(duì)于基線變化的絕對(duì)值的協(xié)方差結(jié)果進(jìn)行分析,在去除基線和各分中心的影響后,結(jié)束時(shí)糜爛面積變化的絕對(duì)值最小二乘均數(shù)(LSMEANS)治療組為-17.83,對(duì)照組為-7.44,治療組減對(duì)照組為-10.38,95%的可信區(qū)間為(-13.44,-7.33),數(shù)據(jù)顯示95%的可信區(qū)間是單向的,不包括0,說明兩組差異有顯著性意義,治療組的療效好于對(duì)照組(見表1)。2.2.97%的統(tǒng)計(jì)特性第3個(gè)月的改善百分率治療組為42.56%,與對(duì)照組的16.67%相比差異有顯著性意義(P=0.001),見表2。HPV陽性患者各時(shí)間點(diǎn)糜爛面積相對(duì)于基線的變化的絕對(duì)值和好轉(zhuǎn)百分率相比差異有顯著性意義(P<0.05),見表3。2.3總效率低下的觀察治療結(jié)束時(shí)醫(yī)生對(duì)治療效果評(píng)價(jià),總有效率治療組為84.87%,對(duì)照組為62.07%,兩者比較差異有顯著性意義(P<0.05)。2.4陰道出血,自行停藥本研究過程中有5例發(fā)生不良事件。2例(治療組)可能與試驗(yàn)藥物相關(guān),表現(xiàn)為輕度下腹墜脹、分泌物增多,不影響用藥計(jì)劃,沒有停止用藥,也無需進(jìn)行處理,全部繼續(xù)使用至研究結(jié)束。1例(對(duì)照組)用藥后出現(xiàn)陰道出血,自行停藥。2例(治療組)證明與本研究無關(guān)。3促宮頸炎臨床研究結(jié)果干擾素是一類由體細(xì)胞合成和分泌的高生物活性、多功能、可誘生性蛋白多肽,具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。臨床上應(yīng)用干擾素治療慢性宮頸炎取得了十分顯著的療效。干擾素局部應(yīng)用于病變部位,使得病變局部及其鄰近的正常組織、細(xì)胞產(chǎn)生了抗病毒蛋白(2′-5′寡腺苷酸合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等),從而阻斷病毒的復(fù)制,同時(shí)干擾素可提高自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、K細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性,增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。此外,干擾素的激素樣作用還可調(diào)節(jié)體內(nèi)雌二醇和孕酮的水平,使宮頸分泌物減少,改善陰道內(nèi)環(huán)境,促進(jìn)鱗狀上皮再生,從而加速糜爛面的愈合。在大多數(shù)的干擾素治療宮頸炎的臨床研究或文獻(xiàn)資料中,都是采用主觀判斷宮頸糜爛的程度和類型來評(píng)判治療結(jié)果,結(jié)論不夠客觀。而在此次的臨床研究中采用了電子陰道鏡宮頸糜爛面積的百分率作為評(píng)價(jià)指標(biāo),能夠客觀地評(píng)價(jià)干擾素藥物治療宮頸炎相對(duì)于治療前糜爛面積變化的絕對(duì)值和好轉(zhuǎn)程度。本次多中心、隨機(jī)雙盲、平行安慰劑對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)尤靖安外用治療宮頸炎的療效和安全性,采用推進(jìn)器給藥,每日1次,10次為1個(gè)療程,僅用藥1個(gè)療程,觀察了3個(gè)月經(jīng)周期,觀察的主要研究指標(biāo)是糜爛面積的變化,采用電子陰道鏡技術(shù)觀察,治療組第3個(gè)月好轉(zhuǎn)百分率為42.56%,對(duì)照組為16.67%,治療組明顯好于對(duì)照組,兩組之間的差異有顯著性意義(P=0.001);如果按照常用的觀察方法,治療組總的有效率為84.87%,對(duì)照組為62.07%,兩組之間的差異具有顯著性意義(P<0.05)。通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,可知干擾素凝膠不僅對(duì)HPV病毒引起的宮頸糜爛有良好的療效,而且對(duì)于非病毒引起的宮頸糜爛也具有相同的療效,且這種療效在治療后3個(gè)月內(nèi)是