淺談我國新藥研發(fā)中的不對稱合成

淺談我國新藥研發(fā)中的不對稱合成

在精細(xì)化學(xué)品市場上，藥品原料約占60%。近年來,全球醫(yī)藥中間體企業(yè)大都面臨著重組、兼并和重新整合的重大調(diào)整。隨著新技術(shù)的不斷開發(fā)、應(yīng)用和公眾信息的不斷披露,中間體企業(yè)勢必面臨沖擊和發(fā)展的時機(jī)。在不斷推進(jìn)工業(yè)化過程的信息化和市場化過程的全球化中,發(fā)展中國家面臨著更多的機(jī)遇,但中間體企業(yè)要保持常盛不衰,應(yīng)特別注重3方面的提升:①技術(shù)實(shí)力;②客戶關(guān)系;③營銷技巧。1國內(nèi)企業(yè)向國外大量出口產(chǎn)品的傾向由于發(fā)展中國家的企業(yè)技術(shù)水平在不斷提高,中間體企業(yè)的生產(chǎn)成本已大大降低,更因同行間壓價競銷,造成國外對我國化學(xué)品提出的反傾銷案件增多。表1是近幾年國外對我國化學(xué)品提出反傾銷的情況?？梢钥闯?從1999年起,我國出口量大的精細(xì)化學(xué)品較多涉訴國外反傾銷。當(dāng)然,這其中也有針對我國不合理的非市場經(jīng)濟(jì)國家待遇因素的存在。但最主要的是,國內(nèi)企業(yè)要破除陳舊觀念,加強(qiáng)協(xié)調(diào)合作,積極應(yīng)訴,抓住反擊良機(jī)也能轉(zhuǎn)敗為勝。相應(yīng)地,我國也絕不能忽視國外產(chǎn)品的傾銷。近年來,為維護(hù)民族企業(yè)的發(fā)展,針對一些國外企業(yè)巨頭向我國大量出口產(chǎn)品,我國也對一些化工產(chǎn)品(共13種,詳見表2)進(jìn)行了反傾銷調(diào)查。這也是保證國內(nèi)企業(yè)健康、穩(wěn)定發(fā)展的一種手段。加入WTO后,在市場準(zhǔn)入方面我國企業(yè)稍感寬松。但一些國家為了保證國家安全、防止欺詐,從保護(hù)人身健康、動植物安全、生態(tài)環(huán)境出發(fā),進(jìn)行貿(mào)易保護(hù),設(shè)下了諸多貿(mào)易壁壘。其中技術(shù)貿(mào)易壁壘(TBT)占25%,而發(fā)達(dá)國家則更注重綠色壁壘、信息壁壘、認(rèn)證壁壘、檢驗(yàn)壁壘、標(biāo)識壁壘、包裝壁壘、社會責(zé)任和勞工條件壁壘等。技術(shù)壁壘的特點(diǎn)是:技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求高、認(rèn)證費(fèi)用高、檢驗(yàn)程序復(fù)雜。也是由于這些因素,致使我國在向國外大量出口中間體時屢受困擾。如:靛藍(lán)用于牛仔褲的染色,我國靛藍(lán)出口量占世界需求的90%,但國外現(xiàn)在以本國產(chǎn)品是無污染的生物轉(zhuǎn)基因工程產(chǎn)品為名抵制進(jìn)口我國產(chǎn)品;國外要求雜質(zhì)二苯呋喃的含量不得高于1～5ppb,而國內(nèi)企業(yè)還難以達(dá)到這個標(biāo)準(zhǔn)。近年來,跨國公司采購部門在我國采購時,通常首先要求企業(yè)通過ISO9000、14000的認(rèn)證,工廠的外部環(huán)境和內(nèi)部運(yùn)行也都要達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)。對醫(yī)藥中間體的采購還要求cGMP認(rèn)證,否則就無法成交。采購中間體時,他們在價格上以發(fā)展中國家的標(biāo)準(zhǔn)來衡量,而在質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)上則沿用老的發(fā)達(dá)國家標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前,世界級醫(yī)藥和農(nóng)藥企業(yè)正轉(zhuǎn)向從我國等發(fā)展中國家采購中間體,因此,上述要求應(yīng)引起國內(nèi)企業(yè)的足夠重視。2國外對硝基氯化苯的合成科學(xué)家在對目標(biāo)化合物進(jìn)行合成研究時,一般都注重化合物的收率,而忽視了副反應(yīng)生成的其他物質(zhì),甚至把這類物質(zhì)當(dāng)作三廢來處理,這些即是被遺棄的資源。不同時期、不同產(chǎn)品創(chuàng)造的價值也各有不同?？茖W(xué)家需根據(jù)市場價值選擇最經(jīng)濟(jì)合理的工藝路線來制造目標(biāo)產(chǎn)物。如:氯苯硝化時的產(chǎn)物有對硝基氯化苯和鄰硝基氯化苯,1998年前,對硝基氯化苯用途廣泛且價格較高,所以科研單位積極研究硝化反應(yīng)并使之較多的得到對硝基氯化苯,而現(xiàn)在恰恰相反,鄰硝基氯化苯的售價是對硝基氯化苯的4倍;以前,在生產(chǎn)3,4-二氯苯胺的過程中把同時生成的2,3-二氯硝基苯當(dāng)作廢物處理(見反應(yīng)Ⅰ),但如果經(jīng)過反應(yīng)Ⅱ可得到2,3,4-三氟硝基苯,其售價比3,4-二氯苯胺高4倍;藥物氯霉素是由起始原料乙苯經(jīng)硝化反應(yīng)制得的(見反應(yīng)Ⅲ),副產(chǎn)物鄰硝基乙苯最初作為三廢被處理掉,后來作為溶劑出售,但若將其還原為鄰氨基乙苯,就可用來合成吲哚(見反應(yīng)Ⅳ),且途徑極為簡捷,其成本和質(zhì)量也均是最佳的。這方面的例子非常多。有的副產(chǎn)物本身可能看起來無用途,但經(jīng)過幾步反應(yīng),很可能就變成有價值的產(chǎn)物。這既減少了對環(huán)境的污染,更對現(xiàn)代工藝的產(chǎn)物鏈大有益處。所以研發(fā)人員和產(chǎn)品設(shè)計(jì)人員應(yīng)具備市場眼光,通過廣泛的市場調(diào)查,把技術(shù)和市場充分結(jié)合起來。3手性化合物為藥物的應(yīng)用提供了可能藥物中常常含有手性分子,而手性分子具有的兩種形態(tài)在毒性和生理活性等方面往往存在很大差別。20世紀(jì)60年代就曾因此造成過酞胺哌啶酮(反應(yīng)停,一種孕婦使用的鎮(zhèn)定劑,已被禁用)災(zāi)難,導(dǎo)致1.2萬名嬰兒的生理缺陷。因此,能夠獨(dú)立地獲得手性分子的兩種不同鏡像形態(tài)極為重要。不對稱合成即是在手性助劑的幫助下將反應(yīng)物分子中的非手性單元轉(zhuǎn)變成手性單元,使有用的旋光異構(gòu)體成為主要產(chǎn)物。手性純化合物的合成是近幾年有機(jī)合成中最受關(guān)注的領(lǐng)域。2001年,不對稱合成獲得諾貝爾化學(xué)獎,又一次證明了手性純化合物的合成在當(dāng)今科學(xué)界的重要地位。3.1手性化合物帶來的巨大商機(jī)近年來,各國相繼推出關(guān)于新藥審批的新規(guī)定:對于含有手性分子的藥物傾向于發(fā)展單一對映體產(chǎn)品,鼓勵把已在銷售的外消旋藥物轉(zhuǎn)化為手性藥物。對于申請新的外消旋藥物,則要求對兩種對映體必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)據(jù),不能作為相同物質(zhì)對待。這也使單一對映體藥物品種與銷售持續(xù)增長,1998年為964億美元,2000年銷售額達(dá)到1330億美元,估計(jì)到2008年將達(dá)到2000億美元。近年來,以單一異構(gòu)體出售的藥物,如omeprazole、fluoxetine、ofloxacin、cisaprid四種藥物的年銷售總額已經(jīng)達(dá)到100億美元。近幾年,美國、日本等發(fā)達(dá)國家都把研制、開發(fā)光學(xué)活性藥物和手性中間體作為發(fā)展醫(yī)藥的戰(zhàn)略目標(biāo),如聯(lián)二萘酚類、取代的氨基乙醇、β-內(nèi)酰胺類化合物等都是經(jīng)過合成得到的一些極具應(yīng)用價值的手性化合物。3.2手性化合物潛在的應(yīng)用領(lǐng)域從加有薄荷腦的口香糖、牙膏、護(hù)發(fā)水,到維生素乃至在日本最暢銷的口服合成抗菌劑,手性化合物已經(jīng)進(jìn)入日常生活的各個領(lǐng)域。兩種異構(gòu)體的區(qū)分不僅僅意味著成本和產(chǎn)量的變化,產(chǎn)品更加深刻的特性內(nèi)涵將對產(chǎn)品的應(yīng)用效率和效果產(chǎn)生深刻而長遠(yuǎn)的影響,將來如果不具備拆分光學(xué)異構(gòu)體的技術(shù)就可能喪失開發(fā)新藥的能力。不僅在香料及藥品等領(lǐng)域,光學(xué)異構(gòu)體在其它領(lǐng)域的研究也在逐步深入,一些新產(chǎn)品和新材料的開發(fā)預(yù)示著手性技術(shù)將發(fā)揮巨大作用。例如,作為環(huán)保新材料的可降解塑料,手性技術(shù)的介入可以使塑料在土壤中的分解更容易且速度更快。與此同時,電子元件的液晶、存儲器及一些具有獨(dú)特光學(xué)性能的高分子材料等領(lǐng)域也正在研究通過不對稱合成來分門別類地制造光學(xué)異構(gòu)體,以開發(fā)出新的功能。4生產(chǎn)企業(yè)本身增長速度定制化學(xué)品本身一般具備以下幾個特點(diǎn):①定制化學(xué)品比普通化學(xué)品更接近用戶所要生產(chǎn)的活性成分,即原料藥;②定制服務(wù)具有一定的市場隱蔽性,對于生產(chǎn)商和用戶的最終產(chǎn)品都有一定的市場保護(hù);③其服務(wù)方式的特點(diǎn)體現(xiàn)在生產(chǎn)商方面,可以以較少的投資來獲得較為長期的生意,可以避免較為激烈的市場競爭,獲得較好的市場利潤。定制化學(xué)品的市場增長前景非常看好,預(yù)計(jì)在最近幾年都將保持7%～8%的增長速度,推動這一增長的主要原因有以下兩點(diǎn):①作為朝陽行業(yè)的醫(yī)藥行業(yè)本身就具有較快的增長速度,這一增長極大地刺激了藥物中間體需求的增長;②世界各大制藥公司把所需的化學(xué)品委托給其他專業(yè)中間體生產(chǎn)商生產(chǎn)的趨勢仍在發(fā)展,從而導(dǎo)致對定制化學(xué)品的需求增長越來越快。對于歐美的制藥企業(yè)來說,盡量縮短生產(chǎn)工藝路線、原料藥用中間體生產(chǎn)的大規(guī)模轉(zhuǎn)移已形成全球化的產(chǎn)業(yè)格局,這主要有以下3方面原因:①由于環(huán)保、人工等成本較高,歐美地區(qū)生產(chǎn)成本短期內(nèi)不太可能通過技術(shù)突破大幅下降;②隨著發(fā)展中國家的生產(chǎn)工藝水平和人員素質(zhì)的不斷提高,已經(jīng)有能力來承擔(dān)國際制藥公司整個生產(chǎn)鏈的某些低端工作;③跨國制藥公司將更多的精力集中于高端生產(chǎn)和新產(chǎn)品的研究開發(fā)。在此轉(zhuǎn)移過程中,中國和印度的優(yōu)勢較明顯。我國已有相當(dāng)多的企業(yè)正在迅速消除其產(chǎn)品與國際級買家在質(zhì)量要求上的差距,這些買家最近也意識到這一點(diǎn),并宣布了積極的中國采購戰(zhàn)略計(jì)劃,這樣可以使他們的產(chǎn)品成本減少20%～50%。這些大公司歷來采購的焦點(diǎn)都集中在歐洲和北美,所以他們對中國化工企業(yè)的了解、經(jīng)驗(yàn)和可支配的資源都相當(dāng)有限,甚至沒有明確的中國采購戰(zhàn)略和計(jì)劃,他們所面臨的挑戰(zhàn)還將包括如何正確辨別其適合在中國采購的產(chǎn)品、挑選鑒別最好的中國供應(yīng)商、管理供應(yīng)的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性以及其它供應(yīng)鏈的風(fēng)險等。5加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新作為國內(nèi)的相關(guān)企業(yè),要積極從以下幾個方面強(qiáng)化自身素質(zhì),以便更好地把握機(jī)遇:(1)把客戶的需求放在首位定制化學(xué)品與大噸位普通化工產(chǎn)品的一個顯著區(qū)別在于其特定的功能表現(xiàn)在最終產(chǎn)品上,開發(fā)的產(chǎn)品必須獲得特定客戶的認(rèn)可,所以產(chǎn)品的利潤率和客戶占有率在產(chǎn)品的開發(fā)過程中是需要考慮的至關(guān)重要的因素。(2)以技術(shù)開發(fā)為基礎(chǔ)提高產(chǎn)品的技術(shù)含量,以增加產(chǎn)品的附加值。技術(shù)創(chuàng)新也是一般精細(xì)化工企業(yè)生存的關(guān)鍵。國外化工企業(yè)每年投入的科技開發(fā)費(fèi)用十分龐大,往往占其銷售額的5%左右,特別是技術(shù)含量較高的制藥業(yè),其研究開發(fā)費(fèi)用更是占到銷售額的10%以上。(3)重視環(huán)境保護(hù)環(huán)保工作的好壞關(guān)系到企業(yè)生產(chǎn)的基礎(chǔ),對于產(chǎn)品的生產(chǎn)而言,研究開發(fā)出新工藝、縮短工藝流程、將現(xiàn)有工藝逐步改造成清潔工藝是精細(xì)化學(xué)品研究和生產(chǎn)需要重點(diǎn)考慮的問題。(4)減少與中間商的合作買家與中間商合作無法獲得所需的優(yōu)質(zhì)、快速服務(wù),在法律訴賠時也會遇到難題,更無法從中間商處得到終端供應(yīng)商以及市場方面完整透明的信息。中間商恰恰是利用這種不透明性來保證自身的利潤。中間體企業(yè)應(yīng)拓展自身的專有核