托萊西單抗注射液 （CXSS2200059）說(shuō)明書(shū)

商品名稱(chēng)：信必樂(lè) 克隆抗體(IgG2型),包括兩條重鏈和兩條輕鏈，通過(guò)二硫鍵共價(jià)連接。兩條重鏈Fc恒定區(qū)的Ch2結(jié)構(gòu)域內(nèi)，各含有一個(gè)N-糖基化位點(diǎn)。多多圖1.托萊西單抗結(jié)構(gòu)示意圖 蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常的成人患者，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、載脂蛋白B(ApoB)水平。 150mg(1ml)/支(預(yù)充式自動(dòng)注射筆) 不應(yīng)在活動(dòng)性皮膚疾病或損傷(例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染)部位注使用后，將預(yù)充式自動(dòng)注射筆放入防刺穿容器內(nèi)，并按照當(dāng)?shù)?國(guó)家)法規(guī)處用量本品的推薦劑量為150mg,每2周一次；450mg,每4周一次；或600mg,每6周一次。治療方案時(shí)間后續(xù)治療建議150mg,每2周一次≤7天立即治療，并繼續(xù)使用之前的用藥時(shí)間表。>7天立即治療，并基于本次治療時(shí)間重新計(jì)劃后續(xù)給藥時(shí)間表。450mg,每4周一次；600mg,每6周一次≤14天立即治療，并繼續(xù)使用之前的用藥時(shí)間表。>14天立即治療，并基于本次治療時(shí)間重新計(jì)劃后續(xù)給藥時(shí)間表。尚無(wú)18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。在老年(≥65歲)與年輕(<65歲)患者中的安全性和療效數(shù)據(jù)未顯示出明輕度或中度肝功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚無(wú)在重度肝功能不全患者輕度或中度腎功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚無(wú)在重度腎功能不全患者 下文描述的安全性數(shù)據(jù)基于四項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(三項(xiàng)Ⅲ期關(guān)鍵注冊(cè)研究，一項(xiàng)Ⅱ期研究),共1091例原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受了托萊西治療，包括773例患者暴露了6個(gè)月以及316例患者暴露了1年(中位持續(xù)治療時(shí)間為35.6周),其中93.5%的患者合并高?；驑O高危心血管風(fēng)險(xiǎn)，59.4%的患者為混合型血脂異常。人群平均年齡為56.3歲(范圍：21-76歲),22.8%的患者年齡≥65歲，36.0%為女性，所有患者均為中國(guó)人，96.7%為漢族。在一項(xiàng)為期48周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究(CREDIT-1)中，411名患者接受了托萊西單抗治療，其中209名接受了450mg托萊西單抗每四周1次皮下給藥，202名接受了600mg托萊西單抗每六周1次皮下給藥。平均年齡為57.8歲(范圍：31-74歲),24.6%的患者年齡≥65歲，33.6%為女性，所有患者均為中國(guó)人，95.1%為漢族。CREDIT-1研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥2%,且頻率高于安表1.48周的對(duì)照研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥2%,上呼吸道感染關(guān)節(jié)痛背痛腹瀉頭痛包括CIB1306B301(CREDIT-1)part2研究中使用托萊西單抗或安慰劑的患者。四項(xiàng)為期12周或16周的對(duì)照研究中的不良反應(yīng)在四項(xiàng)為期12周或16周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究匯總中，雙盲期483名患者接受了托萊西單抗治療，其中52名患者接受150mg托萊西單抗每?jī)芍?次皮下給藥，292名患者接受450mg托萊西單抗每四周1次皮下給藥，56名患者接受600mg托萊西單抗每六周1次皮下給藥。平均年齡為55.6歲(范圍：21-76歲),19.0%的患者年齡≥65歲，36.9%為女性，所有患者均為中國(guó)人，98.8%為漢族。為期12周或16周的對(duì)照研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥1%,且頻率高于安表2.12周或16周的對(duì)照研究中，托萊西單抗組發(fā)生率≥1%,上呼吸道感染關(guān)節(jié)痛0頭暈高血壓鼻咽炎乏力咳嗽咽炎包括CIB1306B101、CIBI306B201(CREDIT-4)、CIBI306B301(2)研究中使用托萊西單抗或安慰劑的患者。下列描述的不良反應(yīng)來(lái)源于一項(xiàng)12/16周(CREDIT-1part1)和48周(CREDIT-1part2)的雙盲研究和三項(xiàng)12周的雙盲研究的匯總。在該四項(xiàng)研究匯總中，托萊西單抗的平均和中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為28.8周和16.0周。分別有5.7%的托萊西單抗治療的患者以及1.9%的安慰劑治療的患者發(fā)生了1.7%和0.7%)和注射部位紅斑(1.0%和0%)。托萊西單抗組多數(shù)注射部位反應(yīng)為分別有2.0%的托萊西單抗治療的患者以及2.0%的安慰劑治療的患者發(fā)生了肌痛分別有1.8%的托萊西單抗治療的患者以及1.4%的安慰劑治療的患者發(fā)生了托萊西單抗治療的患者因不良反應(yīng)永久停藥的比例為0.2%,不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)。托萊西單抗治療的患者因不良反應(yīng)暫時(shí)停藥的比例為0.2%,不良反應(yīng)為上呼吸道感染和血壓升高。安慰劑治療的患者未發(fā)生因不良反應(yīng)導(dǎo)致的永久或萊西單抗的治療期抗藥抗體陽(yáng)性率為10.9%(抗藥抗體應(yīng)答的滴度較低),中和抗體陽(yáng)性率為1.2%,臨床研究結(jié)果表明：免疫原性對(duì)患者使用托萊西單抗治療后的 在接受托萊西單抗治療的患者中已報(bào)道了過(guò)敏反應(yīng)(例如皮疹、蕁麻疹)。如 孕婦托萊西單抗對(duì)懷孕母體未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但該劑量下托萊西單抗對(duì)胎仔骨骼發(fā)育具有輕微的延遲作用，其暴露水平相當(dāng)于人體600mg每6周一次的21倍；而在胚胎-胎仔發(fā)育未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，其暴露水平相當(dāng)于人體600mg每6周一次的24良反應(yīng)，其暴露水平相當(dāng)于人體600mg每6周一次的89倍。不建議在妊娠期間使中可檢出一定水平的托萊西單抗，提示藥物在母鼠體內(nèi)可以進(jìn)入乳汁并通過(guò)乳汁 658例患者年齡<65歲。在整體安全性和療效方面，未在年齡≥65歲和<65歲的患 單次皮下注射150mg,450mg或600mg托萊西單抗后，體內(nèi)游離PCSK9水平托萊西單抗的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自6項(xiàng)臨床研究，包括健康受試者的單劑量遞增研究(25~600mg,N=44)、高膽固醇N=48)、純合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=18)、非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(450mgQ4W,N=2非家族性高膽固醇血癥患者研究(450mgQ4W,600mgQ6W和600mgQ8W,N=597)和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=147)?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)方法對(duì)該1153例受試者的9527個(gè)托萊西單抗游離血藥濃度進(jìn)行了群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。本品150mg每?jī)芍芙o藥一次、450mg每四周給藥一次和600mg每六周給藥一次用藥，連續(xù)用藥12周達(dá)到穩(wěn)態(tài)，三種給藥方案下蓄積系數(shù)幾何均值分別為2.4,1.49和1.12。首次皮下注射150mg、450mg和600mg托萊西單抗后，中位達(dá)峰時(shí)間約為4.7~7.5天，絕對(duì)生物利用度為58%。多次皮下注射150mg、450mg和600mg托萊西單抗后，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)幾何均值(幾何變異系數(shù))為5.7(21.1%)L。皮下注射150mg、450mg和600mg托萊西單抗后，清除率(CL)幾何均值(幾何變異系數(shù))為0.162(30.4%)L/天，消除半衰期(tz)幾何均值(幾何變異系數(shù))為26.1(24.5%)天?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡(18~76歲)可能不影響托萊西單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征；體重(41.2~123kg)可影響托萊西單抗藥 要部分：患者除了穩(wěn)定服用當(dāng)前的降脂藥物外，還接受了托萊西單抗450mgQ4W或600mgQ6W或安慰劑，連續(xù)治療48周，主要研究終點(diǎn)為治療48周LDL-C較基線(xiàn)下降百分率。Part2部分共入組618例患者(托萊西單抗組和安慰劑組各414例和204例患者)。托萊西單抗組中，中位年齡為58.0歲，男性年齡≥65歲患者占比為24.9%,平均BMI分別為26.36kg/m2,平均基線(xiàn)LDL-C水糖尿病，21.7%的患者患有腦血管疾病?；颊呓邮芡腥R西單抗的平均治療時(shí)間為相對(duì)基線(xiàn)變化率與安慰劑相比，48周時(shí)接受托萊西單抗450mgQ4W和600mgQ6W治療的患者LDL-C水平相對(duì)于基線(xiàn)變化率的平均治療差異分別為-65.79%(97.5%CI:-71.02%,-60.56%),-53.55%(97.5%CI:-60.25%果見(jiàn)表3和圖1。第48周時(shí)，托萊西單抗450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C相較于基線(xiàn)下降50%及以上的患者比例分別為84.9%和64.8%,相應(yīng)的安慰劑組的比例分別為0和1.4%;托萊西單抗450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平<1.4mmol/L的患者比例分別為80.7%和63.6%,相應(yīng)的安慰劑組的比例分別為0和2.2%;托萊西單抗450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平<1.8mmol/L的患者比例分別為90.9%和76.6%,相應(yīng)的安慰劑組的比例分別為5.2%和8.8%;在指南)以及是否合并心腦血管疾病、2型糖尿病，是否為混合型血脂異常的患者之與安慰劑相比，托萊西單抗還使Non-HDL-C、TC、A相對(duì)給藥時(shí)間(周)圖1.接受托萊西單抗治療48周時(shí)LDL-C相對(duì)基線(xiàn)的變化率表3.非家族性高膽固醇血癥患者接受本品或安慰劑48周治療后的各指標(biāo)變化(較基線(xiàn)的平均變化率%) CREDIT-2是一項(xiàng)評(píng)估中國(guó)雜合子型家族性高膽固醇血癥患者應(yīng)用托萊西單抗療效和安全性的Ⅲ期臨床研究。本研究中，患者除了穩(wěn)定服用當(dāng)前的降脂藥物外，還接受了托萊西單抗150mgQ2W或450mgQ4W或安慰劑，連續(xù)治療12周。12周后，各組進(jìn)入12周的開(kāi)放期治療，其中托萊西單抗組患者繼續(xù)接受托萊西單抗治療，安慰劑組患者停止使用安慰劑，接受托萊西單抗治療。首要終點(diǎn)為12周時(shí)LDL-C水平相對(duì)于基線(xiàn)變化的百分比。本研究共入組149例患者(托萊西單抗組和安慰劑組分別為101例和48例患者)。托萊西單抗組中，中位年齡為51.0歲，男性患者占比為49.5%,年齡≥65歲患者占比為10.9%,平均BMI為24.7kg/m2,平均基線(xiàn)LDL-C水平為4.23mmol/L,51.5%的患者患有心血管疾病，29.7%的患者患有高血壓，10.9%的患者患有2型糖尿病，周。24周全階段(雙盲期和開(kāi)放期),患者接受托萊西單抗150mgQ2W的平均治療時(shí)間為19.08周，接受托萊西單抗450mgQ4W的平均治療時(shí)間為19.90周。與安慰劑相比，12周時(shí)接受托萊西單抗150mgQ2W和450mgQ4W治療的患者LDL-C水平相對(duì)于基線(xiàn)變化率的平均治療差異分別為-54.55%(97.5%CI:-66.48%,-42.63%)和-60.66%(97.5%CI:-71.34%,-49.98%),P<0.0001。詳細(xì)的信息見(jiàn)表4。12周時(shí)托萊西單抗150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C水平較基線(xiàn)降低50%以上的患者比例分別為59.4%和77.1%,相應(yīng)的安慰劑組的比例均為0;托萊西單抗150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C水平<1.4mmol/L的患者比例分別為29.6%和43.8%,相應(yīng)的安慰劑組的比例分別為4.4%和0;托萊西單抗150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C水平<1.8mmo/L的患者比例分別為基線(xiàn)LDL-C水平、心血管風(fēng)險(xiǎn)(2019ESC/EAS指南)以及是否合并心血管疾病、表4.雜合子型家族性高膽固醇血癥患者接受本品或安慰劑12周治療后的各指標(biāo)變化(較基線(xiàn)的平均變化率%)托萊西單抗安慰劑組間差CREDIT-4是一項(xiàng)評(píng)估中國(guó)高膽固醇血癥患者應(yīng)用托萊西單抗療效和安全性的降脂藥物外，還接受了托萊西單抗450mgQ4W或安慰劑，連續(xù)治療12周。12周后，各組進(jìn)入12周的開(kāi)放期治療，其中托萊西單抗組患者繼續(xù)接受托萊西單抗治療，安慰劑組患者停止使用安慰劑，接受托萊西單抗治療。首要終點(diǎn)為12周時(shí)LDL-C水平相對(duì)于基線(xiàn)變化的百分比。本研究共入組306例患者(托萊西單抗組和安慰劑組各205例和101例患者)。托萊西單抗組中，中位年齡為58.0歲，男性患者占比為71.1%,年齡≥65歲患者占比為21.5%,平均BMI為26.6kg/m2,平均基線(xiàn)LDL-C水平為3.05mmol/L,74.1%的患者患有高血壓，55.1%的患者患有混合型血脂異常，51.2%的患者患有心血管疾病，33.2%的患者患有2型糖尿病，21.5%24周全階段(雙盲期和開(kāi)放期),患者接受托萊西單抗的平均治療時(shí)間為23.72周。與安慰劑相比，12周時(shí)接受托萊西單抗450mgQ4W治療的患者LDL-C水平相對(duì)于基線(xiàn)變化率的平均治療差異為-63.00%(95%CI:-66.38%,-59.62%),P<0.0001。詳細(xì)的信息見(jiàn)表5。12周時(shí)托萊西單抗450mgQ4W組LDL-C水平較基線(xiàn)降低50%以上的患者比例為90.7%,安慰劑組的比例為2.0%;托萊西單抗450mgQ4W組LDL-C水平<1.4mmolL的患者比例為86.3%,安慰劑組的比例為1.0%;托萊西單抗450mgQ4W組LDL-C水平<1.8mmo/L的患者比例為95.8%,險(xiǎn)(2019ESC/EAS指南)以及是否合并心腦血管疾病、2型糖尿病，是否為混合型血脂異常的患者之間均觀察到LDL-C降低，亞組間療效結(jié)果一致。與安慰劑相降低(見(jiàn)表5)。表5.非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者接受本品或安慰劑12周治療后的各指標(biāo)變化(較基線(xiàn)的平均變化率%)安慰劑組間差托萊西單抗是一種針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的全人源IgG2白受體(LDLR)的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重大鼠每周1次皮下注射托萊西單抗30、100、300mg/kg,雄鼠自交配前4周開(kāi)始給藥，雌鼠自交配前2周開(kāi)始給藥直至妊娠第7天(GD7),GD15天剖檢。算，相當(dāng)于人最大推薦劑量(按照450mgQ4W計(jì)算，為112.5mg/周)的25.8倍。按AUC計(jì)算，相當(dāng)于人推薦劑量時(shí)最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC計(jì)算，妊娠兔于器官發(fā)生期皮下注射托萊西單抗15、60、120mg/kg,GD28剖檢。120mg/kg可見(jiàn)個(gè)別母兔死亡，母體毒性NOAEL為60mg/kg。未見(jiàn)對(duì)兔胚胎-胎仔量時(shí)最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC計(jì)算，為45200μg*hr/mL)的3.5倍。妊娠大鼠GD6至哺乳期第21天(LD21)每周1次皮下注射托萊西單抗10、30、100mg/kg,共給藥6次，未見(jiàn)