李梅胰島素類似物

胰島素類似物￡t￡歷史的再次飛novonordiskSlideNo.1?胰島素應(yīng)用概況?胰島素的發(fā)展史?動物及人胰島素制劑的不足?胰島素類似物的機理及分類?胰島素類似物的安全性評價□國內(nèi)□國際全球胰島素占整個糖尿病市場的50%屮國胰島素目前是口服藥市場的一半，只占33.7%□國內(nèi)□國際全球類似物使用占胰島素的40%中國不到0.5%novo胰島素類似物將成為趨勢L\50403020100OOOOOOOOOOO09876543211?胰島素應(yīng)用概況?胰島素的發(fā)展史?動物及人胰島素制劑的不足?胰島素類似物的機理及分類?胰島素類似物的安全性誅價novonordisk|kXlWl>nth^^^■ieder^g5|lKTOF啲EnhInsulinWdOEnh^h.novonordiskoldiAmpv胰島素的發(fā)展史1996胰島素類似物1987人胰島素1973單組分胰島素1953長效胰島素1938NPHinsulin1923動物胰島素192019301940195019601970198019902000h.novonordisk?胰島素市場概況?胰島素的發(fā)展史?動物及人胰島素制劑的不足?胰島素類似物的機理及分類?胰島素類似物的安全性評價novonordisk動物胰島素制劑及缺陷?常用制劑：短效、中效、長效?制劑的缺陷：＞純度＞抗原性＞酸性溶液目前常用的人胰島素制劑?餐時?短效人胰島素一例如諾和靈?R?基礎(chǔ)?中效人胰島素一例如諾和靈?N?預(yù)混制劑一例如諾和靈?30R、50Rnovonordisk人胰島素制劑的不足短效胰島素——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配時間（小時）novonordiskn/IOEd)短效胰島素的局限性—I餐后血糖控制不佳?吸收緩慢-_—注射時間依從性差?較長的作用時間—*增加低血糖的危險h.novonordisk陷?中效胰島素中效人胰島素的缺＞為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定＞有峰值，易發(fā)生低血糖h.novonordiskNPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗novonordisk?33/SUIMfflsw擗?預(yù)混人胰島素?結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點：＞同時提供餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素＞減少每天注射次數(shù)＞對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑?也具備兩者的缺點：＞作用時間與進餐的配合＞低血糖h.novonordisk生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑生理胰島素作用模式可溶人胰島素?屮效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是...存在變異性大，有峰值的缺點?可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配?生理購島素模式：基礎(chǔ)胰島素餐時相關(guān)的胰島素峰值?可以模擬基礎(chǔ)和餐吋胰島素分泌…俱這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式NPH雙相人胰島素30Rnovonordisk臨床面臨的問題?醫(yī)生的顧慮：＞療效：餐后血糖不容易控制＞方便性：劑量及注射時間不易掌握＞安全性：低血糖?患者的顧慮：＞方便性：注射時間嚴(yán)格易遺漏＞安全性：低血糖＞療效：餐后血糖控制不好h.novonordisk什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要??快速達(dá)峰，模擬餐時胰島素分泌?長時間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌?雙相胰島素，同時模擬基礎(chǔ)和餐時胰島素分泌novo?胰島素應(yīng)用概況?胰島素的發(fā)展史?動物及人胰島素制劑的不足?胰島素類似物的機理及分類?胰島素類似物的安全性評價內(nèi)源性胰島素細(xì)胞器粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微囊泡Golgi細(xì)胞器「早期分泌顆粒JIL晩期成熟的分泌顆粒聚體形式存在分子階段細(xì)胞變化減少未折疊的前胰島素元二硫鍵形成，胰島素元分子折疊胰島素原合成，并裂解成為胰島素原10-20分鐘鋅-胰島素原六聚體形成轉(zhuǎn)位（20分鐘）形成鋅-胰島素六聚體及被釋放的C肽，幵始沉降晶體形成胰島素原轉(zhuǎn)換幵始轉(zhuǎn)換完成30-120分鐘儲存f可儲存數(shù)小時至數(shù)天）通過細(xì)胞排顆粒作用而釋放胰島素皮下注射后的解聚皮下組織Mol/I擴散毛細(xì)血管膜10一3

10-410~510-8六聚體—雙體--單體AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923novonordisk可溶性人胰島素的自我聚合:單體->雙體->六聚體2條B鏈20-29位氨基酸間相互作用形成雙體WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:11516novonordisk人胰島素的氨基酸位點A1A-chainA21B-chainBlB300:自身分泌胰島素的保留氨基酸o:受體結(jié)合位點氨基酸Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor

1995;5:1-8.novonordisk速效胰島素類似物一二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸B28B29T50%人胰島素ProLys2hour門冬胰島素~諾和銳?AspLys1hour賴脯胰島素LysPro1hournovonordisk其他影響胰島素吸收時間的因素濃度胰島素濃度在1(Hmol/1以上時六聚體是胰島素存在的主要形式局部濃度降到大約IO-5mol/1時則以雙體為主要存在形式，只有當(dāng)濃度降到IO-8mol/1以下時胰島素才能解聚為單體快速的進入血液循環(huán)PH值在PH值位于等電點(5-6)時人胰島素有最小的溶解度PH值在7—8時胰島素在100U/ml(600nmole/ml)呈溶解狀態(tài)novonordisk我們需要什么樣的胰島素??快速達(dá)峰，模擬餐時胰島素分泌?長時間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌.雙相胰賴，_娜基_餐_島素分泌novonordisk胰島素類似物的分類?速效胰島素類似物?雙相胰島素類似物?長效胰島素類似物novonordisk速效胰島素類似物-很小的改變導(dǎo)致了快速起效速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變化由此引起:解聚反應(yīng)速度加快：六聚體->雙體->單體更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴散novonordisk門冬胰島素的解聚和吸收門冬胰島素t諾和銳?):」0常規(guī)人胰島素峰時=40-50min峰時=80-120minh.novonordiskBrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.門冬胰島素的解聚和吸收?門冬胰島素的峰值出現(xiàn)時間與血糖高峰一致，克服了人胰島素餐前30分鐘給藥的不便，解決了治療的依從性問題。門冬胰島素與人胰島素相比達(dá)峰更早，峰值更高5004003002001000'-01234小時001234小時MudaliarSRetal.DiabetesCare1999:22:1501-6novo。_門冬&島素°—人胰_(u!e/6e)<■想萆歡涵500400300200100<—l/IOEd)^ss門冬胰島素與人胰島素相比達(dá)峰更早，峰值更—*局?門冬胰島素高峰出現(xiàn)時間是在注射后30—50分，能夠更好的控制餐后血糖?，學(xué)回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率門冬胰島素一更好的模擬餐時胰島素分泌(1/nE)?篇AdaptedfromPolonskyetal.1988理想的餐后血糖控制p<0.001p

<0.001n=1070n=884■門冬胰島素■人胰島素864208642111r1￡1AoooO(T/OES)盤有Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-70'Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-88.5長期血糖控制基線6個月諾和銳?(n=90)wJ050azo糖化血紅蛋白(％)NovoNordisk(dataonfile,studiesANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).門冬胰島素和人胰島素臨床比較?門冬胰島素和人胰島素R比較＞餐后血糖明顯下降＞低血糖事件減少h.novonordisk胰島素類似物的分類?速效胰島素類似物?雙相胰島素類似物?長效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物一諾和銳330組成雙相混懸:門冬胰島素—精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島秦一*可溶性人胰島素中效胰島素（NPH）諾和銳?30—更好的模擬生理性胰島素分泌模式-生理性胰島素分泌模式-門冬胰島素__-精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳"30:藥代動力學(xué)和藥效學(xué)?與人胰島素30R比較，因為保留了諾和銳快速起效，快速達(dá)峰的特點，諾和銳"30顯示了：＞更快的吸收＞更高的血漿胰島素濃度＞更快和更強的降糖效果h.novonordisk諾和銳"30和人胰島素30R的藥代動力學(xué)S1餅妓者噸⑽?30與O人質(zhì)騄30的活時諾和銳?30:快速達(dá)峰，控制餐后血糖，同時提供基礎(chǔ)供給時間時間8:002:008:002:008:008:002:008:002:008:0Dampmpmamamampmpmamam23名健康男性志愿者中進行Jacobsen,EurJClinPharm.2000;56:399-403.novonordisk(1/ns)諾和銳"30:藥代動力學(xué)諾和銳?30一人胰島素30RInjectionIIIII81216Time(hour)24名健康男性中進行的葡萄糖鉗夾試驗Weyer.DiabetesCare.

1997;10:1612-1614.novonordiskh/nE)?滏*遺藥■麵誦I3525155諾和銳?30藥效學(xué)InjectionTime(hour)Weyer.DiabetesCare.1997;10:1612-1614.novo★10-諾和銳?30MeanInfusionRateofGlucose(mg/[minxkg])一人胰島素30RGIRrnax，tmax*p<0.0001■24■so諾和銳30?提供靈活的注射時間WarrenMLetal.DiabetesResClinPract2004;66(l):23-29h.novonordisk(IP/6E)蓮與留胰島素類似物的分類?速效胰島素類似物?雙相胰島素類似物?長效胰島素類似物如何通過改變結(jié)構(gòu)，使得胰島素的作用時間延長??結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白?自我聚合成大的聚合體：?二者的結(jié)合novonordisk長效胰島素類似物?諾和平(Detemir)?甘精胰島素(Glargine)detemir胰島素一一第一個白蛋白結(jié)合的胰島素類似物SS,:,NH,|dyA-chain(1-21)Asn|-OHssss钃■NH,Ph?-B-chain(1-29)-l_ys-OHch3-(ch2)12-coh.novonordiskdetemir胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲ReceptorinteractionIRdetemir吸收時間延長的機制：自我集合及白蛋白結(jié)合|皮下組織||血液循環(huán)1Dalian,27February2004novonordisk?胰島素市場概況?胰島素的發(fā)展史?動物