年產(chǎn)5200萬瓶大輸液(葡萄糖注射液)車間GMP工藝設(shè)計

------------課程設(shè)計說明書題目:年產(chǎn)53０0萬瓶大輸液（葡萄糖注射液)車間ＧMP工藝設(shè)計院系:制藥工程系專業(yè)班級:制藥工程０7－1班學(xué)號：20０71３２８6學(xué)生姓名:張世平指導(dǎo)教師:江章應(yīng)201１年１月6日安徽理工大學(xué)課程設(shè)計(論文）任務(wù)書化學(xué)工程學(xué)院制藥工程系學(xué)號200７１32８6學(xué)生姓名張世平專業(yè)（班級)制藥工程0７-1班設(shè)計題目年產(chǎn)53００萬瓶大輸液（葡萄糖注射液）車間GMP工藝設(shè)計設(shè)技術(shù)參數(shù)計年工作日255天。生產(chǎn)班制一天兩班,按每班６h生產(chǎn)計。產(chǎn)品規(guī)格5０0mｌ/瓶，玻璃瓶。設(shè)計要求根據(jù)上述條件設(shè)計一條完整的GMP生產(chǎn)線，寫出完整的設(shè)計說明書,完成相關(guān)的附圖。合理選擇設(shè)計方案、工藝操作參數(shù)和計算公式,計算準(zhǔn)確。設(shè)計計算說明書書寫規(guī)范，文字準(zhǔn)確簡練，圖標(biāo)清晰規(guī)范。設(shè)備主要技術(shù)參數(shù)符合國家標(biāo)準(zhǔn)。前言、后記及參考文獻。工作量設(shè)計計算說明書一份，GMP工藝流程圖一份。工作計劃設(shè)計時間二周2010年１2月２7１2月28日至1２月312011年1月４日至參考資料《制藥工藝給水系統(tǒng)》、《制藥工程課程設(shè)計》、《藥廠反應(yīng)工程與車間設(shè)計》等指導(dǎo)教師簽字系主任簽字2010年１２月20日目錄第一章前言1.1簡介大輸液為大容量注射劑,是我國醫(yī)藥行業(yè)五大類重要制劑之一，在臨床上應(yīng)用廣泛。隨著我國醫(yī)療技術(shù)的進步和人民生活水平的提高，近十多年來，輸液劑的研究取得了令人矚目的成績。目前，我國經(jīng)批準(zhǔn)上市的新品種達1０0余種；輸液產(chǎn)量從19９0年的6.34億瓶增加到20０3年的3５億瓶,輸液劑的種類也發(fā)生了很大的變化,進一步滿足了臨床治療的需要。輸液又名打點滴或者掛水。是由ＨYPＥRLIＮK＂ｈｔtp:/／ｂａｉke．／ｖieｗ/994９３1.htm"靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一次給藥在１00ml以上)注射液。通常包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑。使用時通過輸液器調(diào)整滴速，持續(xù)而穩(wěn)定地進入靜脈,以補充體液、電解質(zhì)或提供營養(yǎng)物質(zhì)。由于其用量大而且是直接進入血液的，故質(zhì)量要求高,生產(chǎn)工藝等亦與小針注射劑有一定差異。１.2輸液的分類及臨床用途1.電解質(zhì)輸液用以補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營養(yǎng)輸液用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。營養(yǎng)輸液有糖類輸液、ＨYPERLIＮＫ"http：／／bａiｋe.baidu.ｃｏm/view/１5155.htm＂氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。糖類輸液中最常用的為ＨYPERLＩNK＂hｔtp://baiｋe.baidu．com／ｖieｗ/456727．htｍ"葡萄糖注射液。氨基酸輸液與脂肪乳輸液將在后面專門論述。3．膠體輸液用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等,如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。1．３輸液的質(zhì)量要求１、在無菌、澄明度及無熱源這三項,應(yīng)更加特別注意，它們也是輸液生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)的主要問題。2、含量，色澤，pH也應(yīng)符合要求。ｐＨ應(yīng)在保障療效和制品穩(wěn)定的基礎(chǔ)上,力求接近人體的ｐH,過高或過低都會引起酸堿中毒。3、輸液的滲透壓應(yīng)調(diào)為等滲或偏高滲,這樣可不引起血象的任何異常變化。4、此外,輸液還要不得含有引起過敏反應(yīng)的異性蛋白和降壓藥物,不得損害肝、腎。5、輸液不得添加任何抑菌劑,并在存儲過程中質(zhì)量穩(wěn)定第二章工藝設(shè)計與說明2.１工藝流程圖2．2處方概述2.2.１處方【5％葡萄糖輸液處方】注射用葡萄糖25g1％鹽酸 適量注射用水加至500mｌ2.2.2輔料的選擇原則任何藥劑在制備過程中都要選用一些輔料。在片劑的處方中除主藥粉末外,還常常根據(jù)需要加入稀釋劑、潤滑劑(或助流劑）、崩解劑等附加劑。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響,片劑中藥物及添入的附加劑均能影響片劑的崩解及主藥的釋放、吸收。因此輔料是制備片劑的重要材料，它不僅是原料賦形的基礎(chǔ)，還由于本身具有的性質(zhì)，對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產(chǎn)品質(zhì)量、療效等有重要影響。選擇輔料一般基于如下原則:a）加入輔料應(yīng)增加藥物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性。b)輔料與藥物混合后所得的混合物料應(yīng)有適當(dāng)?shù)牧鲃有院头稚⑿?。c)選用輔料應(yīng)能提高至少不妨礙制劑的藥效d)輔料的加入不會增添制劑的毒副反應(yīng),最好能改善制劑質(zhì)量。2．３制藥用水制備本工藝制備5０0ml5％葡萄糖輸液,需要大量的注射用水，本工藝中以飲用水為原水，首先電滲析,運用離子交換技術(shù)，得到一定純度的去離子水。再經(jīng)過蒸餾操作,得到我們所需要的注射用水。2．3．1去離子水制備采用離子交換方法，可以把水中呈離子態(tài)的陽、陰離子去除，以氯化鈉(ＮaＣｌ）代表水中無機鹽類，水質(zhì)除鹽的基本反應(yīng)可以用下列方程式表達:1、陽離子交換樹脂:R-H+Nａ+=R-Nａ+H+2、陰離子交換樹脂：R-OH＋Cl－=Ｒ－Cl+OH-陽、陰離子交換樹脂總的反應(yīng)式即可寫成：RＨ+ROH+NaCl——ＲNa＋RCL+Ｈ２Ｏ由此可看出,水中的NａCl已分別被樹脂上的H+和ＯH-所取代，而反應(yīng)生成物只有Ｈ2O，故達到了去除水中鹽的作用。2.3.2純水的蒸餾本工藝中采取蒸餾的方法,因為其上一原料已是去離子水,采取高溫蒸餾后再回流的方式進行制備。其方法簡單，回流的速率叫快，也比較節(jié)余能源，降低設(shè)備的費用,同時得到的水的質(zhì)量也是有保證,可得到注射用水。對已制備好的水,采取高度潔凈的儲罐儲存,保證注射用水不被污染。2.4原材料的制備大輸液系直接靜脈滴注的滅菌注射劑，其原材料和溶劑都要符合注射劑的質(zhì)量要求,還應(yīng)調(diào)整pH值和滲透壓，配制的過程分為，先濃配,再稀配的方法。2.4.1濃配稱取注射用葡萄糖溶于適量注射用水中，加熱煮沸，使成60%左右的濃溶液,并且再加入的同時，采用一定的攪拌裝置攪拌。配液工序應(yīng)具備10萬級凈化條件,防止外界空氣污染，必要時用加入0.01%-０.5%的針劑用活性炭煮沸以吸附熱原、雜質(zhì)和色素。２．4.２過濾過濾多采用加壓過濾法，黏度較高時可采用保溫過濾。在本工藝運用陶瓷濾棒或鈦濾棒進行預(yù)濾，當(dāng)最初的濾液澄清度不合要求時，可進行回濾。２.４.3稀配將過濾好的葡萄糖原液進行稀配，加入已計算得到的合理水量使得達到5%的濃度，加入的是已經(jīng)制備的注射用水。稀配同樣也要攪拌。稀釋時，原輔材料質(zhì)量較好,雜質(zhì)少、純度高的注射劑的配制。2.４.４粗濾和精濾對稀配好的溶液進行以前的過濾時粗濾方法。采用砂濾棒進行粗濾,粗濾一般進行的時間較短,再精濾中,我們采用微孔濾膜和濾器組成的過濾器，是使大輸液完全達到注射劑澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。過濾再制劑工作中，是非常重要的。再進行完粗濾和精濾過后，再對已配好的溶液進行pH調(diào)節(jié)，加入鹽酸調(diào)至pH=3.２-5．5，不僅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的雜質(zhì)—糊精水解，以及微量蛋白質(zhì)凝固。2.5輸液瓶的清洗輸液罐應(yīng)由無色、透明、耐酸、耐堿、耐高溫高壓的中性硬質(zhì)玻璃制成，外觀光滑、透明、均勻、端正,瓶口內(nèi)無毛邊。輸液瓶的好壞直接影響大輸液的質(zhì)量和產(chǎn)量。2.５.1瓶外清洗瓶外的清洗是保證大輸液的質(zhì)量的必須,對于產(chǎn)品的質(zhì)量要求的最基本保證。在本工藝中采用外洗機對玻璃輸液瓶的外表面進行清洗。玻璃輸液瓶通過輸送機送入外洗機內(nèi),快速旋轉(zhuǎn)的毛刷對瓶外壁洗刷,并通過噴灑高壓水沖洗瓶外壁，從而達到洗凈目的。由于科技的發(fā)展，這部分的內(nèi)容一般已采用機械快速，連續(xù)清洗已滿足工業(yè)化的需求。2．５.2清潔劑處理運用1％-2%洗滌劑刷洗瓶中內(nèi)外壁，采用滾筒自動洗瓶機刷洗。洗滌劑一般多采用通用的玻璃洗滌劑。2．5．3飲用水處理對于已用清潔劑清洗后的輸液瓶，需要通過飲用水處理來出去輸液瓶上殘留的清潔劑或洗滌劑。在通過噴灑高壓水沖洗瓶外壁，從而達到洗凈目的。飲用水處理后已基本達到要求．2.５．4純水清洗由于飲用水處理已達到基本要求,但因為GMP的要求，水的質(zhì)量還未達到應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)，所以在本步驟中運用的純水來處理。純水的要求已達到了要求。本部也是有必要。2.6隔離膜的處理將滌綸薄膜逐張浸入于0.9%的氯化鈉溶液中,煮沸1５-30mｉn后,消除靜電效應(yīng)對異物的吸附。傾去鹽酸，加入75％乙醇液，浸入6-12h.傾去醇液,用濾去的蒸餾水洗滌，或用純水洗滌也可，以滿足GMP要求。直至洗液中無氯離子反應(yīng)為止。將洗凈的滌綸薄膜放入過濾的注射用水中浸泡漂洗,臨時用潔凈鑷子夾起,迅速蓋在輸液瓶口上。2．7橡皮塞的處理輸液瓶蓋上的膠是ＰE熱收縮膜。在商品包裝上通常有PＶC(聚氯乙烯）PＥ（聚酯）POＦ（多元復(fù)合物）熱收縮膜。這些熱收縮膜在使用前是經(jīng)過規(guī)定的拉伸力將其拉展。在包封時通過熱空氣吹拂，自然收縮達到緊密封口的作用。它的原料組成都會影響大輸液的質(zhì)量,因此,必須經(jīng)過處理后,確保安全后,方可應(yīng)用于實際生產(chǎn)使用。①用常水浸泡揉搓，除去灰塵雜質(zhì)等，并挑除破毀者。②用１%氫氧化鈉液或２%碳酸鈉液浸泡并煮沸30min.③除去堿液，用粗液常水沖洗。④將膠塞再浸沒于鹽酸中約１５－30miｎ⑤傾去酸液,用粗濾常水沖洗。⑥用蒸餾水洗滌,直至洗液中無氯離子反應(yīng)時止。⑦再用過濾的注射用水洗滌１－2次,并浸泡再過濾的注射用水中,待用。用時再以過濾的注射用水漂洗，取出甩出的水分,立即用已墊好滌綸薄膜的瓶口中，并翻帽向下，壓嚴(yán)。⑧舊膠塞的處理，同上述步驟。2.8灌裝工序在灌裝前，先進行對以上各部的材料清洗。運用注射用水清洗后，才進行本工藝的關(guān)鍵步驟，灌裝。灌裝需要在潔凈度為100級環(huán)境下進行。藥液由砂濾棒粗濾，再經(jīng)微孔濾膜過濾后，便進入到自動灌裝機中,最先到的濾液，棄去１000-20００ml，以后便可以灌裝了，要調(diào)整灌裝速度與進瓶的速度,使其同步匹配。一個班次必須將藥液灌封完畢,不得留待次日處理。灌裝在現(xiàn)代的設(shè)備上與封裝機合為一體,做到了精密合理,再生產(chǎn)線上，更要做到連貫。與各部原材料的產(chǎn)出統(tǒng)一同步生產(chǎn)。用灌封的工序由灌注藥液、加膜、壓膠塞、軋鋁蓋四步連續(xù)組成。除加膜工序還是手工操作外，其余各工序已采用旋轉(zhuǎn)式自動灌裝機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機的聯(lián)動化完成整個灌封過程,灌封完畢后，應(yīng)進行檢查,剔除軋口不緊的輸液,再進行滅菌處理。灌裝壓塞區(qū)域通常采用局部百級層流凈化裝置,并應(yīng)定期檢查。2.9滅菌與質(zhì)檢工序在生產(chǎn)中染菌，由不能及時,有效地滅菌,是導(dǎo)致熱原的因素之一，因而輸液從配制到滅菌,以不超過４小時為宜,根據(jù)輸液的質(zhì)量要求以及輸液容器大且厚的特點,玻璃瓶包裝的輸液劑的滅菌條件一般為115.5度、３０分鐘，滅菌設(shè)備常用熱壓滅菌器,但保溫等操作還得需要人的操作，產(chǎn)品的受熱程度也要特別關(guān)注。凡是滅菌注射劑都要經(jīng)過檢驗合格后，方可使用，用于臨床。主要包括檢查和檢驗。①檢查：微粒檢查;澄明度檢查;漏氣檢查②檢驗：鑒別與含量測定；無菌試驗;熱原試驗;毒性試驗;溶血試驗；刺激試驗等在本工藝中，我們主要采用燈檢和漏氣檢查（即倒轉(zhuǎn)瓶子看是否發(fā)生漏泄的問題。2.10產(chǎn)品的包裝工序?qū)z查、檢驗合格的大容量注射劑,貼以標(biāo)簽,以示標(biāo)志。標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)寫明品名、濃度、規(guī)格、批號、有效期、用法用量、注冊商標(biāo)、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)單位。將輸液瓶裝入大紙箱中，放入裝箱單和合格證，用打包機固定封牢，以利統(tǒng)計、運輸、儲藏。２.11入庫與貯存入庫的大容量注射劑,其品種、數(shù)量應(yīng)交接清楚，交接雙方再入庫單上簽字,以備存查。應(yīng)按藥品的溫、濕度要求將其存放于相應(yīng)的庫中，藥品經(jīng)營企業(yè)各類藥品儲存庫均應(yīng)保持恒溫。對每種藥品,應(yīng)根據(jù)藥品標(biāo)示的貯藏條件要求，分別儲存于冷庫（2－1０℃)、陰涼庫（2０℃以下)或常溫庫(0-3０℃)內(nèi),各庫房的相對濕度均應(yīng)保持在４5%—75%之間。企業(yè)所設(shè)的冷庫、陰涼庫及常溫庫所要求的溫度范圍,應(yīng)以保證藥品質(zhì)量、符合藥品規(guī)定的儲存條件為原則，進行科學(xué)合理的設(shè)定，即所經(jīng)營藥品標(biāo)明應(yīng)存放于何種溫濕度下,企業(yè)就應(yīng)當(dāng)設(shè)置相應(yīng)溫濕度范圍的庫房。如經(jīng)營標(biāo)識為1５-2５℃儲存的藥品,企業(yè)就應(yīng)當(dāng)設(shè)置15-25℃恒溫庫。對于標(biāo)識有兩種以上不同溫濕度儲存條件的藥品，一般應(yīng)存放于相對低溫的庫中，如某一藥品標(biāo)識的儲存條件為:20℃以下有效期3年，20－３0℃有效期1年，應(yīng)將該藥品存放于陰涼庫中。第三章物料衡算物料衡算是所有工藝計算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可以確定選用設(shè)備的容積、臺數(shù)、主要尺寸，同時可以進行熱量衡算、管路尺寸計算等。3.1物料衡算的基礎(chǔ)物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律是物料衡算的基礎(chǔ)，即進入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開系統(tǒng)的全部物料，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量?！艷１=∑Ｇ２+∑Ｇ3+∑G4式中:∑Ｇ１—輸入物料量總和；∑G２—輸出物料量總和;∑G3—物料損失量總和；∑G４—物料積累量總和。當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)部積累量為零時,上式可以寫為：∑G1＝∑Ｇ2+∑G33.2物料衡算的基準(zhǔn)（1）對于間歇式操作過程,常采用一批原料進行計算；（2)對于連續(xù)式操作過程,可以采用單位時間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準(zhǔn)進行計算。物料消耗的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額和消耗量表,在計算時應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。3.3物料衡算條件年產(chǎn)量：5200萬瓶5%葡萄糖輸液劑一年按2５5個工作日計算，每天兩個個班次，每班實際工作6小時。處方:注射用葡萄糖２5ｇ1％鹽酸?適量注射用水加至２50mｌ3．4物料衡算的范圍在進行物料衡算時,經(jīng)常會遇到比較復(fù)雜的計算。為了計算方便,一般要劃定物料衡算范圍。根據(jù)衡算目的相和對象的不同，衡算范圍可以是一臺設(shè)備、一套裝置、一個工段、一個車間、一個工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個獨立的體系。凡進入體系的物料均為輸入項。離開體系的物料均為輸出項。本設(shè)計以一個工段為單位進行計算。3.5物料衡算:基本數(shù)據(jù):１.輸液劑年產(chǎn)量:5200萬瓶5%葡萄糖輸液劑2.日產(chǎn)量：3．葡萄糖年需求量1．0＊1０7＊5