內(nèi)分泌科甲狀腺惡性腫瘤診療規(guī)范2023版

甲狀腺惡性腫瘤診療規(guī)范2023版甲狀腺腫瘤是頭頸部最常見的惡性腫瘤，甲狀腺腫瘤的組織學(xué)分類主要分為：原發(fā)性上皮腫瘤、原發(fā)性非上皮腫瘤與繼發(fā)性腫瘤（表18-6-8-1）0表18-6-8-1甲狀腺腫瘤的分類I?原發(fā)性上皮腫瘤濾泡上皮腫瘤良性：濾泡性腺瘤惡性：甲狀腺癌分化型甲狀腺癌：乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）、分化差癌、未分化癌（ATC）C細(xì)胞腫瘤（MTC）沖狀腺髓樣癌濾泡上皮與C細(xì)胞混合性腫瘤n.原發(fā)性非上皮腫瘤惡性淋巴瘤肉瘤其他m.繼發(fā)性腫瘤不同病理類型的甲狀腺癌，其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法及預(yù)后等均有差異。乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）和濾泡狀癌（follicularthyroidcarcinoma，F(xiàn)TC）合稱分化型甲狀腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC），DTC生物行為溫和，預(yù)后較好。未分化癌（anaplasticthyroidcancer，ATC）的惡性程度高，中位生存時(shí)間僅7~10個(gè)月。C細(xì)胞腫瘤的預(yù)后居于兩者之間。近年來，全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率增長迅速，據(jù)全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國城市地區(qū)女性甲狀腺癌發(fā)病率位居女性所有惡性腫瘤的第4位?！九R床特征】甲狀腺癌可發(fā)生于任何年齡，高峰在49~69歲的年齡段，女性發(fā)病比男性高約3倍。惡性程度高的甲狀腺癌少見于＜40歲的人，但40歲以后，甲狀腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡數(shù)上升。乳頭狀癌（PTC）此類腫瘤包括單純性乳頭狀癌和混合性甲狀腺癌，臨床最常見，占50%-70%，惡性度也最輕。任何年齡均可發(fā)病，多見于兒童和年輕女性患者（40歲前）。男女之比為1：2~1：3。部分年輕患者在兒童時(shí)期曾有頸部X線治療病史。病灶可經(jīng)腺內(nèi)淋巴管擴(kuò)散至腺體的其他部位或局部淋巴結(jié)。濾泡細(xì)胞癌（FTC）占甲狀腺癌10%-15%，多見于40歲以上患者，女性2~3倍于男性，兒童少見。濾泡細(xì)胞癌很少從淋巴轉(zhuǎn)移，一般經(jīng)血行遠(yuǎn)處擴(kuò)散，可擴(kuò)散至骨骼、肺、肝等。給予治療劑量的甲狀腺素可以抑制其擴(kuò)散。預(yù)后與侵襲范圍和程度有關(guān)。甲狀腺濾泡狀癌多數(shù)伴乳頭狀癌而成混合類型?；颊咧饕薪Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫大，單結(jié)節(jié)多見，質(zhì)硬如石，有時(shí)可累及整葉，后期可侵蝕鄰近組織及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。未分化癌（ATC）占所有甲狀腺癌的5%-10%，常見于55歲以后，女：男為1.3：1-1.5：10惡性程度高，可分為幾個(gè)亞型，以小細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌為多。?？裳杆偾治g毗鄰組織并全身轉(zhuǎn)移?；颊叱B甲狀腺腫塊迅速增大、疼痛。侵及鄰近組織，引起嘶啞、呼吸磐需和吞咽困難。甲狀腺髓樣癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）占甲狀腺癌的2%~3%。常在50歲以上患者中發(fā)病，女性略多。惡性程度較濾泡腺癌為高，可分為遺傳型和家族型。遺傳型占20%。幾乎所有的遺傳型MTC都伴有RE7基因的胚系突變，50%的散發(fā)MTC有RET基因的體細(xì)胞突變。遺傳型MTC則多為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN-2A和MEN-2B）中的組分。癌腫易侵蝕腺內(nèi)淋巴管，擴(kuò)散至腺體其他部分及局部淋巴結(jié)，也可自血行擴(kuò)散至遠(yuǎn)處。髓樣癌可產(chǎn)生降鈣素和5-徑色胺，引起頑固性腹瀉、心悸、面色潮紅等癥狀。降鈣素水平是決定術(shù)前臨床分期的關(guān)鍵性因素，也是選擇甲狀腺手術(shù)方法的重要參考因素，術(shù)前降鈣素水平與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，但＜1%的病例不分泌降鈣素?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等檢查，需將TSH抑制到低于正常參考范圍下限的DTC患者，應(yīng)酌情評(píng)估治療骨礦化狀態(tài)（血清鈣/磷、24小時(shí)尿鈣/磷、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物）。甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查包括甲狀腺功能和抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、TSH受體抗體（TRAb）。血清甲狀腺球蛋白（Tg）用于監(jiān)測(cè)DTC術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，Tg受到TgAb水平的影響，當(dāng)TgAb存在時(shí)，會(huì)降低血清Tg的化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測(cè)值。DTC隨訪中的血清Tg測(cè)定包括基礎(chǔ)（TSH抑制狀態(tài)下）和TSH刺激后（TSH＞30mU/L）。為更準(zhǔn)確地反映病情，可通過停用I-T4或應(yīng)用重組人促甲狀腺素（recombinanthumanthyrotropin，rhTSH）的方法，使血清TSH水平升高至＞30mU/L，之后再行Tg檢測(cè)。停用￡-T4和使用rhTSH后測(cè)得的Tg水平具有高度一致性。復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度中、高危的DTC患者，隨訪時(shí)可選用TSH刺激后的Tg。MTC患者建議在治療前同時(shí)檢測(cè)血清降鈣素和CEA，并在治療后定期監(jiān)測(cè)，如超過正常范圍并持續(xù)增高，特別是當(dāng)降鈣素M150pg/ml時(shí)，應(yīng)髙度懷疑病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)。基因檢測(cè)經(jīng)甲狀腺細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查仍不能確定良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，可對(duì)穿刺標(biāo)本進(jìn)行甲狀腺癌的分子標(biāo)記物檢測(cè)，如BRAF突變、Ras突變、RET/PTC重排等，有助于提高準(zhǔn)確率。【影像學(xué)檢查】B超檢查對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)及淋巴結(jié)的鑒別能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度進(jìn)行評(píng)估，有助于規(guī)范甲狀腺超聲報(bào)告，超聲造影技術(shù)及超聲彈性成像可作為超聲診斷的補(bǔ)充手段，但不建議常規(guī)應(yīng)用。甲狀腺結(jié)節(jié)惡性征象中特異性較高的為：微小鈣化、邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1；其他惡性征象包括：實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)、暈圈缺如、甲狀腺外侵犯、伴有頸部淋巴結(jié)異常超聲征象等。頸部淋巴結(jié)異常征象主要包括：淋巴結(jié)內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化、囊性變、高回聲、周邊血流，此外還包括淋巴結(jié)呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內(nèi)部回聲不均、淋巴門消失或皮髓質(zhì)分界不清等。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（US-FNAB）是進(jìn)一步確定甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷方法。（1） US-FNAB的適應(yīng)證1） 直徑大于10mm的實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)。2） 超聲檢查懷疑囊外生長或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的任何大小的甲狀腺結(jié)節(jié)。3） 兒童或青春期有頸部放射線接觸史的患者；甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN-2）患者的一級(jí)親屬；有甲狀腺癌手術(shù)史者；在無任何干擾因素的情況下所測(cè)降鈣素水平升高者。4） 直徑雖小于10mm，但超聲檢查發(fā)現(xiàn)有與惡性病變相關(guān)征象（低回聲和/或邊界不規(guī)則、呈細(xì)長形、有微小鈣化或結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號(hào)紊亂）的結(jié)節(jié)，或存在周圍淋巴結(jié)異常的情況。（2） US-FNAB的排除指征：經(jīng)甲狀腺核素顯像證實(shí)為有自主攝取功能的熱結(jié)節(jié)；超聲檢查提示為純囊性的結(jié)節(jié)。（3） 甲狀腺結(jié)節(jié)US-FNAB的禁忌證：具有出血傾向，出、凝血時(shí)間顯著延長，凝血酶原活動(dòng)度明顯減低；穿刺針途徑可能損傷鄰近重要器官；長期服用抗凝藥；頻繁咳嗽、吞咽等難以配合者；拒絕有創(chuàng)檢查者；穿刺部位感染，須處理后方可穿刺；女性行經(jīng)期為相對(duì)禁忌證。核素顯像全身顯像用于對(duì)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的探測(cè)，可檢查轉(zhuǎn)移病灶有無攝取功能。如只見殘余正常甲狀腺有攝"杠功能，而轉(zhuǎn)移灶無攝功能，則進(jìn)一步可用消除殘余正常甲狀腺。用量可根據(jù)攝血1功能和顯像所見殘余正常甲狀腺的多少來估計(jì)，如有攝"'I功能的殘余甲狀腺，則需用摧毀之后每月顯像一次以觀察轉(zhuǎn)移灶是否有攝碘功能，直至轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)攝碘功能方可行治療。不主張常規(guī)使用"F-FDG-PET診斷原發(fā)甲狀腺癌，尤其是分化好的甲狀腺濾泡癌和甲狀腺乳頭狀癌，但對(duì)于未分化癌、髓樣癌，"F-FDG-PET檢查有意義?！盕-FDG-PET在甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)可作為'"I全身顯像的補(bǔ)充，適用于：①血清Tg水平升高（＞10ng/ml）但全身顯像陰性而疑有甲狀腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌灶者。②甲狀腺髓樣癌術(shù)后血清降鈣素水平升高患者轉(zhuǎn)移病灶的探測(cè)。?131I全身顯像已發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，“F-FDG-PET有可能發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶?？傊?8F-FDG-PET顯像不是診斷甲狀腺癌和轉(zhuǎn)移病灶的第一線方法，但對(duì)探測(cè)甲狀腺癌的微小轉(zhuǎn)移病灶有優(yōu)勢(shì)，并有助于治療方案的確定。炎性淋巴結(jié)、切口肉芽腫、肌肉活動(dòng)度增加等因素可能導(dǎo)致"F-FDG-PET假陽性結(jié)果。因此，對(duì)"F-FDG-PET陽性顯像部位，宜通過細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)等其他檢查手段進(jìn)一步確認(rèn)。CT和MRICT可清楚顯示甲狀腺的解剖形態(tài)，判斷甲狀腺病變對(duì)鄰近器官的影響、明確腫瘤有無鄰近淋已結(jié)、血管或胸腔上部侵犯轉(zhuǎn)移等，具有較高的臨床價(jià)值，但有一點(diǎn)需注意就是碘增強(qiáng)劑對(duì)甲狀腺疾病的影響。CT灌注顯像可在顯示形態(tài)學(xué)變化的同時(shí)反映生理功能，以了解腫瘤間質(zhì)血管分布情況，并能定量地了解腫瘤微血管功能狀態(tài)。MRI具有軟組織對(duì)比度佳及區(qū)分不同來源組織能力強(qiáng)的特點(diǎn)，但MRI對(duì)局灶性病變的診斷敏感性欠佳，在確定鈣化方面有一定的不足。MRI技術(shù)發(fā)展迅速，功能性MRI顯像技術(shù)如DWI與PWI、MRS可用于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷和鑒別診斷?！局委煛緿TC的治療以手術(shù)為主，輔以術(shù)后內(nèi)分泌治療、放射性核素治療，某些情況下需輔以放射治療、靶向治療。MTC以外科治療為主，必要時(shí)需輔以放射治療、靶向治療。未分化癌的治療，少數(shù)患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，部分患者行放療、化療可能有一定效果，但總體來說預(yù)后差。外科治療DTC腫瘤分級(jí)為T，、丁2的病變，多局限于單側(cè)腺葉，建議行患側(cè)腺葉及峽部切除。對(duì)于部分有高危因素的患者，也可行全甲狀腺切除。T3病變腫瘤較大或已侵犯甲狀腺被膜外肌肉，建議行全甲狀腺切除。T4病變已經(jīng)侵犯周圍結(jié)構(gòu)器官，一般建議全甲狀腺切除。對(duì)于MTC，建議行全甲狀腺切除。如為腺葉切除后確診的MTC，建議補(bǔ)充甲狀腺全切除。MTC較易岀現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分患者就診時(shí)已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除原發(fā)灶同時(shí)還需行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。少數(shù)未分化癌患者就診時(shí)腫瘤較小，有手術(shù)機(jī)會(huì)。多數(shù)未分化癌患者就診時(shí)頸部腫物已較大，且病情進(jìn)展迅速，無手術(shù)機(jī)會(huì)。2-1311治療利用分化型甲狀腺癌（DTC）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層決定DTC患者進(jìn)行治療指征（表18-6-8-2）：高危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層患者強(qiáng)烈推薦'"I治療；對(duì)中危分層患者可考慮'"I治療，但其中有鏡下甲狀腺外侵犯但癌灶較小或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)少、受累直徑小且不伴高侵襲性組織亞型或血管侵犯等危險(xiǎn)因素的中?；颊?，?I治療后未改善總體預(yù)后，可不行頊I治療；低危分層患者不推薦行也1治療。按病灶情況，妙1治療劑量在30~200mCi。TSH抑制治療與目標(biāo)TSH抑制治療用藥首選￡-T4口服制劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4不穩(wěn)定，可能帶來TSH波動(dòng)，因此不推薦使用。TSH抑制治療的目標(biāo)：①對(duì)于高?；颊?，初始TSH應(yīng)控制在＜0.ImU/L；②對(duì)于中危患者，初始TSH應(yīng)控制在0.1~0.5mU/L；③對(duì)于未檢出血清Tg的低?；颊?，不論是否已行甲狀腺清除（簡稱清甲）治療，TSH應(yīng)控制在0.5~2mU/L；④對(duì)于已行'"I清甲治療并且低水平Tg的低?；颊?，或未行清甲治療、Tg水平稍高的低?；颊?，TSH應(yīng)控制在0.l~0.5mU/L；⑤對(duì)于腺葉切除患者，TSH應(yīng)控制在0.5~2mU/L；⑥對(duì)于影像學(xué)療效不滿意（SIR）的患者，在無禁忌證的情況下，TSH應(yīng)無限期控制在＜0.ImU/L；⑦對(duì)于血清學(xué)療效不滿意（BIR）的患者，根據(jù)初始ATA危險(xiǎn)分層、Tg水平、Tg變化趨勢(shì)及TSH抑制治療的不良反應(yīng)，應(yīng)控制TSH在0.1-0.5mU/L；⑧對(duì)于初始評(píng)為高危，但治療反應(yīng)為滿意（臨床或血清學(xué)無病狀態(tài)）或療效不表18-6-8-2分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層臨床病理特征低危甲狀腺乳頭狀癌（包括以下所有）無區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移大體腫瘤無殘留腫瘤無外侵非惡性程度高的組織學(xué)類型首次術(shù)后全身核素掃描未見甲狀腺床外的攝碘灶無血管侵犯cN0或少于5個(gè)微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（直徑<0.2cm）濾泡狀亞型乳頭狀瘤，位于甲狀腺內(nèi)，未突破包膜甲狀腺乳頭狀微小瘤，位于甲狀腺內(nèi)，單發(fā)或多發(fā)，包括BRAFV600E突變?yōu)V泡性甲狀腺癌，位于甲狀腺內(nèi)，分化好，有包膜侵犯且無血管侵犯，或僅有微小血管侵犯中危甲狀腺周圍組織的微小侵犯術(shù)后首次核素顯像有頸部病灶攝碘惡性程度高的亞型（高細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、彌漫硬化等）伴有血管侵犯，c叫或5個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN”轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑小于3cm多灶性甲狀腺乳頭狀微小癌伴或不伴BRAFV600E突變高危明顯侵犯甲狀腺周圍軟組織腫瘤殘留遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移術(shù)后血清Tg提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移pN，且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大于3cm濾泡性甲狀腺癌廣泛浸潤血管明確的患者，TSH控制在0.1-0.5mU/L最多5年，隨后降低TSH抑制程度；⑨對(duì)于治療反應(yīng)為滿意（臨床或血清學(xué)無病狀態(tài)）或療效不明確的患者，特別是復(fù)發(fā)危險(xiǎn)為低危者，TSH控制在0.5~2mU/L；⑩對(duì)于未行"'I清甲治療或輔助治療、療效滿意或療效不明確的患者，頸部超聲陰性，抑制性Tg較低或未檢出，并且Tg或TgAb無增高趨勢(shì)，TSH控制在0.5~2mU/L；?對(duì)于妊娠期確診的DTC，若手術(shù)延期至產(chǎn)后，TSH>2.OmU/L，I-T4治療目標(biāo)是TSH在0.3-2.0mU/Lo已經(jīng)手術(shù)的甲狀腺癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，妊娠期血清TSH應(yīng)保持小于0.ImU/L，治療反應(yīng)良好的DCT患者，TSH抑制放寬到2mU/L以下。放射治療甲狀腺癌對(duì)放射治療敏感性差，單純放射治療對(duì)甲狀腺癌的治療并無好處，外照射放療僅在很小一部分患者中使用。放射治療原則上應(yīng)配合手術(shù)使用，主要為術(shù)后放射治療。甲狀腺癌的全身治療化療對(duì)分化型甲狀腺癌療效差，靶向治療更為重要。分化型甲狀腺癌存在血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）的高表達(dá)和諸如RET異位、BRAFV600E突變、RAS點(diǎn)突變等變異。作用于這些靶點(diǎn)的多激酶抑制劑可延長中位無進(jìn)展生存期，并使部分患者的腫瘤縮小。而甲狀腺