第16章細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的課件

第十六章細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的分子機(jī)制10/20/20231第一節(jié)

概

述第二節(jié)

主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)第三節(jié)

全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子第四節(jié)

缺氧應(yīng)激與高原病10/20/20232第一節(jié)

概

述一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)二、應(yīng)激原三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基本過程10/20/20233一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)源或外源致?lián)p傷因素的防御或適應(yīng)性，反應(yīng)不同物種之間的應(yīng)激機(jī)制高度保守全身應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（cellular

stress）指機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境具有一定傷害因素刺激時(shí)發(fā)生的、多種激素參與的、非特異性的全身反應(yīng)10/20/20234二、應(yīng)激原能使細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的刺激或因素物理因素化學(xué)因素生物因素營(yíng)養(yǎng)缺乏心理、社會(huì)環(huán)境因素10/20/20235三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基本過程細(xì)胞感受應(yīng)激原的刺激↓啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路↓改變細(xì)胞內(nèi)一些轉(zhuǎn)錄因子的活性↓促進(jìn)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因的快速表達(dá)↓應(yīng)激相關(guān)基因促進(jìn)細(xì)胞的存活或凋亡10/20/20236第二節(jié)

主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激四、營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)10/20/20237一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)1.DNA損傷的感應(yīng)和信號(hào)的起始DNA損傷感應(yīng)分子

PI-3K超家族成員（ATM和ATR

）

DNA活化的蛋白激酶10/20/202382.DNA損傷信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路特點(diǎn)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與信號(hào)的傳遞，其中以p53和MAPK信號(hào)通路最為重要這些通路多與細(xì)胞周期的調(diào)控系統(tǒng)DNA修復(fù)系統(tǒng)和細(xì)胞的凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)

10/20/202393.DNA損傷后細(xì)胞的命運(yùn)DNA損傷不嚴(yán)重，細(xì)胞完全修復(fù)DNA損傷嚴(yán)重，細(xì)胞不能完全修復(fù)，但細(xì)胞仍然存活，有形成腫瘤傾向DNA損傷過于嚴(yán)重，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

10/20/202310二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)1.細(xì)胞低氧應(yīng)激反應(yīng)的感受器氧感受器輔酶II氧化酶。一種膜結(jié)合蛋白，可將O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2。與低氧誘導(dǎo)因子-1

(HIF-1)的活化有關(guān)脯氨酰羥化酶和天冬酰羥化酶正常氧濃度下將HIF-1維持在一個(gè)較低水平或阻斷HIF-1的作用

10/20/2023112.低氧誘導(dǎo)因子-1hypoxia

inducible

factor，HIF-1是轉(zhuǎn)錄因子，是HIF-1α亞基與HIF-1β亞基組成的二聚體。β亞基位于細(xì)胞核，在細(xì)胞中呈組成型表達(dá)；HIF-1α存在于細(xì)胞質(zhì)，受低氧信號(hào)調(diào)控表達(dá)和活化HIF-1的結(jié)構(gòu)10/20/202312HIF-1的功能促進(jìn)多種低氧敏感基因的表達(dá)，產(chǎn)生紅細(xì)胞生成增多、血管增生、血管舒張以及無氧糖酵解增強(qiáng)等整體和細(xì)胞變化，以利于細(xì)胞和機(jī)體在低氧條件下生存10/20/2023133.低氧應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)低氧刺激↓低氧感受器↓HIF-1α表達(dá)升高并轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核↓與HIF-1β結(jié)合成為有活性的HIF-1分子↓募集共激活因子CBP和TIF-2↓促進(jìn)各種缺氧應(yīng)激效應(yīng)分子的表達(dá)10/20/2023144.其他細(xì)胞低氧應(yīng)激效應(yīng)分子的作用可抑制HIF-1的活化，故低氧時(shí)NO和CO產(chǎn)量的下降；可促進(jìn)低氧敏感基因的表達(dá)Ca2+NO和CO低氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，激活與鈣相關(guān)的信號(hào)通路，增強(qiáng)低氧敏感基因酪氨酸羥化酶（TH）的轉(zhuǎn)錄10/20/202315三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激（oxidative

stress）氧化應(yīng)激是由活性氧（reactive

oxygenspecies，ROS）或自由基相對(duì)超負(fù)荷引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)10/20/2023161.氧化應(yīng)激的感應(yīng)和應(yīng)激信號(hào)通路的激活ROS活性氧，reactive

oxygen

species主要指化學(xué)性能比氧活潑的含氧化合物包括：

O-.2·

·OH·、O2、H2O2、ROO

、NO、ONOO

等ROS在細(xì)胞氧化應(yīng)激引起的信號(hào)傳導(dǎo)中的作用細(xì)胞內(nèi)各種成分的損傷ROS升高特異的細(xì)胞氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活10/20/2023172.細(xì)胞氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳遞主要激活ERK和PI(3)K/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑亦可激活MAPK家族成員

——ERK5通路10/20/202318細(xì)胞應(yīng)激過程中的MAPK通路10/20/2023193.細(xì)胞氧化應(yīng)激效應(yīng)分子的功能

氧化作用輕時(shí)，應(yīng)激效應(yīng)分子發(fā)揮作用,恢復(fù)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和代謝過程

氧化作用嚴(yán)重時(shí)，啟動(dòng)凋亡機(jī)制，清除受損嚴(yán)重的細(xì)胞10/20/202320四、營(yíng)養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)氨基酸缺乏的感受器：游離的tRNA葡萄糖缺乏的感受器：Ire1α和Ire1β營(yíng)養(yǎng)感受器Ire1α：inositol

requiring-1α10/20/202321重要信號(hào)分子CHOP（C/EBP

homology

protein）是一種小的核蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝、生長(zhǎng)、分化等有重要的作用在CHOP基因的調(diào)控區(qū)有兩個(gè)調(diào)控元件—氨基酸反應(yīng)元件（amino

acid

response

element，AARE）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激元件（

ERstresselement

ERSE）10/20/202322氨基酸和葡萄糖缺乏應(yīng)激的細(xì)胞效應(yīng)

缺乏不嚴(yán)重且時(shí)間短時(shí)，通過應(yīng)激反應(yīng)將細(xì)胞的代謝水平降到最低

缺乏嚴(yán)重時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡10/20/202323第三節(jié)

全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子一、急性期反應(yīng)蛋白二、熱休克蛋白三、冷休克蛋白10/20/202324一、急性期反應(yīng)蛋白定義在急性期反應(yīng)過程中，血漿中任何蛋白質(zhì)的濃度只要高于或低于正常濃度的25%便可認(rèn)為是急性期反應(yīng)蛋白分類濃度升高的急性期反應(yīng)蛋白濃度降低的急性期反應(yīng)蛋白10/20/202325生物學(xué)功能

抑制蛋白酶

清除異物和壞死組織

抗感染、抗損傷10/20/202326二、熱休克蛋白（heat

shock

protein）分類

Hsp

90家族

Hsp

70家族

Hsp

60家族

小Hsp

家族10/20/202327功能特點(diǎn)

平時(shí)表達(dá)水平較低，應(yīng)激時(shí)迅速升高

主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，應(yīng)激時(shí)進(jìn)入細(xì)胞核和核仁

各種生物的Hsp

70具有進(jìn)化的高度保守性

Hsps可被多種應(yīng)激原所誘導(dǎo)

Hsps可以提高細(xì)胞抗應(yīng)激能力10/20/202328HSP基因表達(dá)調(diào)控通過熱休克因子（heat

shock

factor，Hsf）與熱休克蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)的熱休克元件（heatshock

element，HSE

）相互結(jié)合而實(shí)現(xiàn)10/20/202329HSP基本功能

幫助蛋白質(zhì)的折疊、移位、復(fù)性及降解

作為分子伴侶防止蛋白質(zhì)的變性、聚集，并促進(jìn)已經(jīng)聚集蛋白質(zhì)的解聚及復(fù)性10/20/202330三、冷休克蛋白（cold

shock

protein）定義在環(huán)境溫度急劇下降時(shí)，有一類蛋白質(zhì)的表達(dá)卻急劇增加。故被稱為冷休克蛋白性質(zhì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子10/20/202331功能作為RNA分子伴侶（RNA

chaperone）與細(xì)胞中自身mRNA結(jié)合，維持自身穩(wěn)定，促進(jìn)更多Csp的翻譯，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)其他mRNA對(duì)RNA酶的敏感性，減少細(xì)胞內(nèi)總蛋白的合成10/20/202332第四節(jié)

缺氧應(yīng)激與高原病1.